Bevacizumab og Lomustine for tilbakevendende GBM

Histologisk bekreftet de novo glioblastom (primær) med utvetydig første progresjon etter RT samtidig/adjuvant kjemoterapi minst 3 måneder av den samtidige delen av kjemoradioterapien

• Tilgjengelighet av biologisk materiale (svulst) for sentrale vurderingsprosesser og translasjonsforskningsprosjekter (svulst og blod)
• Ikke mer enn én linje med kjemoterapi (samtidig og adjuvant temozolomidbasert kjemoterapi inkludert i kombinasjon med et annet undersøkelsesmiddel regnes som en linje med kjemoterapi). Kjemoterapi må ha vært fullført minst 4 uker før randomisering hvis tidligere temozolomid
• Ingen nåværende eller nylig (innen 4 uker før randomisering) behandling med et annet undersøkelsesmiddel
• Ingen tidligere behandling med bevacizumab eller andre VEGF-hemmere eller VEGF-reseptorsignalhemmere
• Ingen tidligere behandling med nitrosourea
• Pasienten kan ha blitt operert for residiv. Hvis operert:
• gjenværende og målbar sykdom etter operasjonen er ikke nødvendig, men operasjonen må ha bekreftet residiv
• en MR etter operasjonen skal være tilgjengelig innen 48 timer etter operasjonen
• Kirurgi fullført minst 2 uker før randomisering og pasienter skal ha blitt helt friske
• Kraniotomi eller intrakranielt biopsisted må være tilstrekkelig helbredet fri for drenering eller cellulitt, og den underliggende kranioplastikken må fremstå som intakt på randomiseringstidspunktet.
• Studiebehandling bør startes > 28 dager etter siste kirurgiske prosedyre (inkludert biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom)
• For ikke-opererte pasienter må tilbakevendende sykdom være minst én todimensjonalt målbar kontrastforsterkende lesjon med klart definerte marginer ved MR-skanning, med minimale diametre på 10 mm, synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hverandre, basert på MR-skanning utført innen to uker før randomisering
• Stabil eller avtagende dosering av steroider i 7 dager før baseline MR-skanning.
• Pasienter som trenger krampestillende behandling må ta ikke-enzym-induserende antiepileptika (ikke-EIAED). Pasienter tidligere på EIAED må byttes til ikke-EIAED minst 2 uker før randomisering
• Ingen ikke-tumorrelatert kirurgi eller andre invasive prosedyrer (større kirurgiske inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade) innen 4 uker før randomisering, eller forventning om behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Ingen kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager før randomisering. Plassering av en sentral vaskulær tilgangsanordning (CVAD) hvis utført minst 2 dager før administrasjon av studiebehandling er tillatt
• Ingen strålebehandling innen tre måneder før diagnosen progresjon
• Ingen strålebehandling med en dose over 65 Gy, stereotaktisk strålekirurgi eller brakyterapi med mindre tilbakefallet er histologisk bevist. Ingen tidligere andre maligniteter, bortsett fra tidligere maligniteter som ble behandlet med kurativ hensikt mer enn 5 år før randomisering, og med unntak av tilstrekkelig kontrollert begrenset basal cellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen
• Fravær av kardiovaskulær lidelse, inkludert, men ikke begrenset til:
• Ingen historie med hjerteinfarkt, ustabil angina innen 6 måneder før randomisering
• Ingen "New York Heart Association" (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt, eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Ingen signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
• Ingen tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Ingen utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 m Hg)
• Fravær av noen trombotisk eller hemorragisk hendelse, inkludert, men ikke begrenset til:
• Ingen tegn på nylig blødning på MR av hjernen. Pasienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse av hemosiderinavsetninger, løsende hemoragiske endringer relatert til kirurgi og tilstedeværelse av punktert blødning i svulsten tillates imidlertid å delta i studien
• Ingen historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati med risiko for blødning.
• Ingen arteriell eller venøs trombose ≤ 6 måneder før randomisering
• Ingen historie med hjerneslag eller TIA innen 6 måneder før randomisering
• Ingen historie med lungeblødning/hemoptyse ≥ grad 2 i henhold til NCI-CTCAE versjon 4.0 kriteriene innen 1 måned før randomisering
• Fravær av nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller andre NSAIDs med anti-blodplateaktivitet eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostaz.
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) > 1,5 ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 × ULN. Bruk av fulldose antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til medisinsk standard i institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før randomisering. I henhold til ASCOs retningslinjer bør LMWH være den foretrukne tilnærmingen.
• Fravær av kjent overfølsomhet:
• til noen del av bevacizumab- eller lomustin-formuleringene.
• til kinesisk hamster eggstokkcelleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer.
• Ingen underliggende eller tidligere tilstander som kan forstyrre behandlingen, inkludert men ikke begrenset til:
• Ingen historie med intrakraniell abscess innen 6 måneder før randomisering
• Ingen klinisk alvorlige (som bedømt av etterforskeren) ikke-helende sår, aktive hudsår eller ufullstendig tilhelet benbrudd.
• Ingen historie med aktive gastroduodenale sår(er).
• Ingen historie med abdominal fistel så vel som ikke-GI fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før inkludering.
• Ingen tegn på aktiv infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller antibiotika, innen 2 uker før randomisering.
• Ingen andre sykdommer, forstyrrer oppfølgingen.
• Normale hematologiske funksjoner: nøytrofiler ≥ 1,5 x 109 celler/l, blodplater ≥ 100 x 109 celler/l og Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normal leverfunksjon: bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase og transaminaser (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normal nyrefunksjon: beregnet (Cockcroft-Gault) eller målt kreatininclearance > 30 ml/min; Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Pasienter med ≥ 2+ proteinuri på peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå 24 timers urininnsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein/24 timer.
• Alder ≥ 18 år
• WHO ytelsesstatus 0 - 2
• Fravær av graviditet. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og 6 måneder etter avsluttet behandling på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. Generelt bør beslutningen om hensiktsmessige metoder for å forhindre graviditet bestemmes av diskusjoner mellom etterforsker og studieobjektet. WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Kvinner bør ikke amme.
• Postmenopause er definert som: amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak eller for kvinner med uregelmessig menstruasjon og på hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml
• Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddrepende middel) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før oppstart av forsøksproduktet.
• Kvinnelige pasienter innen ett år etter overgangsalderen må godta å bruke en effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling.
• Menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling.
• Fravær av noen psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; slike forhold bør vurderes med pasienten før randomisering i forsøket.
• Før pasientrandomisering og studierelaterte prosedyrer (som ikke ville blitt utført som en del av standardbehandling), må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP og nasjonale/lokale forskrifter. Det bør også gis informert samtykke til at biologisk materiale kan lagres og brukes til fremtidig forskning på hjernesvulster.
• Pasienter med et bufferområde fra normalverdiene på +/- 5 % for hematologi og +/- 10 % for biokjemi er akseptable. Maksimalt +/- 2 dager for tidslinjer kan være akseptabelt (en dag for postoperativ MR).