Bevacizumabe e Lomustina para GBM Recorrente

Glioblastoma de novo confirmado histologicamente (primário) com primeira progressão inequívoca após quimioterapia RT concomitante/adjuvante pelo menos 3 meses sem a parte concomitante da quimiorradioterapia

• Disponibilização de material biológico (tumor) para processos de revisão central e projetos de pesquisa translacional (tumor e sangue)
• Não mais do que uma linha de quimioterapia (quimioterapia concomitante e adjuvante à base de temozolomida, incluindo em combinação com outro agente em investigação, é considerada uma linha de quimioterapia). A quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da randomização se a temozolomida anterior
• Nenhum tratamento atual ou recente (dentro de 4 semanas antes da randomização) com outro medicamento experimental
• Nenhum tratamento anterior com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou inibidores de sinalização do receptor de VEGF
• Sem tratamento prévio com nitrosouréias
• O paciente pode ter sido operado por recidiva. Se operado:
• doença residual e mensurável após a cirurgia não é necessária, mas a cirurgia deve ter confirmado a recorrência
• uma ressonância magnética pós-cirúrgica deve estar disponível dentro de 48 horas após a cirurgia
• A cirurgia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da randomização e os pacientes devem ter se recuperado totalmente
• A craniotomia ou o local da biópsia intracraniana devem estar adequadamente cicatrizados, livres de drenagem ou celulite, e a cranioplastia subjacente deve estar intacta no momento da randomização.
• O tratamento do estudo deve ser iniciado > 28 dias após o último procedimento cirúrgico (incluindo biópsia, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal)
• Para pacientes não operados, a doença recorrente deve ser pelo menos uma lesão de realce de contraste mensurável bidimensionalmente com margens claramente definidas por ressonância magnética, com diâmetros mínimos de 10 mm, visíveis em 2 ou mais cortes axiais com 5 mm de distância, com base na ressonância magnética realizada dentro de duas semanas antes da randomização
• Dosagem estável ou decrescente de esteróides por 7 dias antes da ressonância magnética de linha de base.
• Os pacientes que necessitam de terapia anticonvulsivante devem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos (não-EIAED). Pacientes previamente em EIAED devem mudar para não-EIAED pelo menos 2 semanas antes da randomização
• Nenhuma cirurgia não relacionada ao tumor ou outros procedimentos invasivos (procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa) dentro de 4 semanas antes da randomização, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• Nenhuma biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 7 dias antes da randomização. A colocação de um dispositivo de acesso vascular central (CVAD) se realizada pelo menos 2 dias antes da administração do tratamento do estudo é permitida
• Sem radioterapia nos três meses anteriores ao diagnóstico de progressão
• Sem radioterapia com dose superior a 65 Gy, radiocirurgia estereotáxica ou braquiterapia, a menos que a recorrência seja comprovada histologicamente. carcinoma celular da pele, carcinoma escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero
• Ausência de qualquer distúrbio cardiovascular, incluindo, mas não limitado a:
• Sem história de infarto do miocárdio, angina instável dentro de 6 meses antes da randomização
• Nenhuma insuficiência cardíaca congestiva de Grau II da "New York Heart Association" (NYHA) ou maior, ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Nenhuma doença vascular significativa (p. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• Sem história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Sem hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mHg)
• Ausência de qualquer evento trombótico ou hemorrágico, incluindo, entre outros:
• Nenhuma evidência de hemorragia recente na ressonância magnética do cérebro. No entanto, pacientes com presença clinicamente assintomática de depósitos de hemossiderina, resolução de alterações hemorrágicas relacionadas à cirurgia e presença de hemorragia puntiforme no tumor podem entrar no estudo
• Sem história ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia com risco de hemorragia.
• Sem trombose arterial ou venosa ≤ 6 meses antes da randomização
• Sem história de acidente vascular cerebral ou AIT nos 6 meses anteriores à randomização
• Sem história de hemorragia pulmonar/hemoptise ≥ grau 2 de acordo com os critérios NCI-CTCAE versão 4.0 no período de 1 mês antes da randomização
• Ausência de uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de aspirina (> 325 mg/dia) ou outro AINE com atividade antiplaquetária ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostaz.
• Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 1,5 × LSN. O uso de anticoagulantes em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes da randomização. De acordo com as diretrizes da ASCO, a LMWH deve ser a abordagem preferida.
• Ausência de hipersensibilidade conhecida:
• a qualquer parte das formulações de bevacizumabe ou lomustina.
• a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outro anticorpo recombinante humano ou humanizado.
• Nenhuma condição subjacente ou anterior que possa interferir no tratamento, incluindo, entre outros:
• Sem história de abscesso intracraniano nos 6 meses anteriores à randomização
• Nenhuma ferida clinicamente grave (conforme julgado pelo investigador) que não cicatriza, úlceras cutâneas ativas ou fratura óssea incompletamente cicatrizada.
• Sem história de úlcera(s) gastroduodenal(is) ativa(s).
• Sem história de fístula abdominal, bem como fístula não GI, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inclusão.
• Nenhuma evidência de infecção ativa requerendo hospitalização ou antibióticos, dentro de 2 semanas antes da randomização.
• Sem outras doenças, interferindo no seguimento.
• Funções hematológicas normais: neutrófilos ≥ 1,5 x 109 células/l, plaquetas ≥ 100 x 109 células/le Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Função hepática normal: bilirrubina < 1,5 x limite superior da faixa normal (LSN), fosfatase alcalina e transaminases (ASAT) < 2,5 x LSN.
• Função renal normal: depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ou medida > 30 mL/min; Vareta de urina para proteinúria < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1 g de proteína/24 horas.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho da OMS 0 - 2
• Ausência de gravidez. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e 6 meses após o término do tratamento, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Em geral, a decisão sobre os métodos apropriados para prevenir a gravidez deve ser determinada por discussões entre o investigador e o sujeito do estudo. WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. As fêmeas não devem estar amamentando.
• A pós-menopausa é definida como: amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa ou para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL
• Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicida) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do produto sob investigação.
• Pacientes do sexo feminino dentro de um ano após entrar na menopausa devem concordar em usar um método contraceptivo não hormonal eficaz durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Os homens devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Ausência de quaisquer fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; tais condições devem ser avaliadas com o paciente antes da randomização no estudo.
• Antes da randomização do paciente e dos procedimentos relacionados ao estudo (que não teriam sido realizados como parte do tratamento padrão), o consentimento informado por escrito deve ser dado de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais. O consentimento informado também deve ser dado para que o material biológico seja armazenado e usado para pesquisas futuras sobre tumores cerebrais.
• Pacientes com uma faixa tampão dos valores normais de +/- 5% para hematologia e +/- 10% para bioquímica são aceitáveis. Um máximo de +/- 2 dias para cronogramas pode ser aceitável (um dia para ressonância magnética pós-operatória).