Бевацизумаб и ломустин при рецидивирующей ГБМ

Гистологически подтвержденная глиобластома de novo (первичная) с однозначным первым прогрессированием после сопутствующей/адъювантной химиотерапии лучевой терапией не менее чем через 3 месяца после сопутствующей части химиолучевой терапии

• Наличие биологического материала (опухоли) для центральных обзорных процессов и трансляционных исследовательских проектов (опухоли и кровь)
• Не более одной линии химиотерапии (одновременная и адъювантная химиотерапия на основе темозоломида, в том числе в сочетании с другим исследуемым агентом, считается одной линией химиотерапии). Химиотерапия должна быть завершена не менее чем за 4 недели до рандомизации, если ранее применялся темозоломид.
• Отсутствие текущего или недавнего (в течение 4 недель до рандомизации) лечения другим исследуемым препаратом
• Отсутствие предшествующего лечения бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или ингибиторами передачи сигналов VEGF-рецепторов
• Без предварительной обработки нитрозомочевиной
• Возможно, пациент был оперирован по поводу рецидива. Если эксплуатируется:
• остаточное и поддающееся измерению заболевание после операции не требуется, но операция должна подтвердить рецидив
• послеоперационная МРТ должна быть доступна в течение 48 часов после операции
• Операция завершена не менее чем за 2 недели до рандомизации, и пациенты должны были полностью выздороветь.
• Место краниотомии или внутричерепной биопсии должно быть адекватно заживлено, без дренажа или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной на момент рандомизации.
• Исследуемое лечение должно быть начато через > 28 дней после последней хирургической процедуры (включая биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела).
• Для не оперированных пациентов рецидив заболевания должен быть как минимум одним двумерным измеримым контрастирующим образованием с четко очерченными границами на МРТ, с минимальным диаметром 10 мм, видимым на 2 или более аксиальных срезах на расстоянии 5 мм друг от друга, на основании проведенного МРТ. в течение двух недель до рандомизации
• Стабильная или снижающаяся доза стероидов в течение 7 дней до исходного МРТ.
• Пациенты, которым требуется противосудорожная терапия, должны принимать неэнзим-индуцирующие противоэпилептические препараты (не-EIAED). Пациенты, ранее получавшие EIAED, должны быть переведены на не-EIAED как минимум за 2 недели до рандомизации.
• Отсутствие хирургического вмешательства, не связанного с опухолью, или других инвазивных процедур (обширная хирургическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение) в течение 4 недель до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
• Отсутствие основной биопсии или другой малой хирургической процедуры в течение 7 дней до рандомизации. Разрешено размещение устройства для центрального сосудистого доступа (CVAD), если оно выполняется не менее чем за 2 дня до введения исследуемого препарата.
• Отсутствие лучевой терапии в течение трех месяцев до постановки диагноза прогрессирования
• Нет лучевой терапии в дозе более 65 Гр, стереотаксической радиохирургии или брахитерапии, если рецидив не подтвержден гистологически Отсутствие других злокачественных новообразований в анамнезе, за исключением любых предшествующих злокачественных новообразований, которые лечились с целью излечения более чем за 5 лет до рандомизации, и за исключением адекватно контролируемых ограниченных базальных клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак in situ шейки матки
• Отсутствие каких-либо сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь:
• Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до рандомизации
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по классификации New York Heart Association (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, отсутствует.
• Нет значительных сосудистых заболеваний (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии
• Отсутствие неадекватно контролируемой артериальной гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 м рт.ст.)
• Отсутствие любого тромботического или геморрагического явления, включая, но не ограничиваясь:
• Нет признаков недавнего кровоизлияния на МРТ головного мозга. Тем не менее, в исследование допускаются пациенты с клинически бессимптомным наличием отложений гемосидерина, разрешением геморрагических изменений, связанных с хирургическим вмешательством, и наличием точечных кровоизлияний в опухоли.
• Отсутствие анамнеза или признаков наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии с риском кровотечения.
• Отсутствие артериального или венозного тромбоза ≤ 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие в анамнезе инсульта или ТИА в течение 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие в анамнезе легочного кровотечения/кровохарканья ≥ 2 степени по критериям NCI-CTCAE версии 4.0 в течение 1 месяца до рандомизации
• Отсутствие текущего или недавнего (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) приема аспирина (> 325 мг/сут) или других НПВП с антитромбоцитарной активностью или лечения дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом или цилостазом.
• Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 × ВГН. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении) и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов не менее двух недель до рандомизации. В соответствии с рекомендациями ASCO предпочтительным подходом должен быть НМГ.
• Отсутствие известной гиперчувствительности:
• к любой части препаратов бевацизумаба или ломустина.
• к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Отсутствие основных или предшествующих состояний, которые могли бы помешать лечению, включая, помимо прочего:
• Отсутствие в анамнезе внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации
• Отсутствие клинически серьезных (по оценке следователя) незаживающих ран, активных кожных язв или не полностью сросшихся переломов костей.
• Отсутствие в анамнезе активной гастродуоденальной язвы.
• Отсутствие в анамнезе абдоминального свища, а также свищей вне желудочно-кишечного тракта, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до включения.
• Отсутствие признаков активной инфекции, требующей госпитализации или назначения антибиотиков в течение 2 недель до рандомизации.
• Отсутствие других заболеваний, препятствующих последующему наблюдению.
• Нормальные гематологические функции: нейтрофилы ≥ 1,5 х 109 клеток/л, тромбоциты ≥ 100 х 109 клеток/л и гемоглобин ≥ 6,2 ммоль/л (9,9 г/дл).
• Нормальная функция печени: билирубин < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), щелочная фосфатаза и трансаминазы (АСАТ) < 2,5 х ВГН.
• Нормальная функция почек: расчетный (Cockcroft-Gault) или измеренный клиренс креатинина > 30 мл/мин; Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. Пациенты с протеинурией ≥ 2+ в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать ≤ 1 г белка/24 часа.
• Возраст ≥ 18 лет
• ВОЗ Статус эффективности 0–2
• Отсутствие беременности. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после прекращения лечения таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Как правило, решение о подходящих методах предотвращения беременности должно приниматься в ходе переговоров между исследователем и субъектом исследования. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Самки не должны кормить грудью.
• Постменопауза определяется как: аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины или у женщин с нерегулярным менструальным циклом и на заместительной гормональной терапии (ЗГТ), документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл.
• Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала применения исследуемого препарата.
• Пациентки женского пола в течение одного года после наступления менопаузы должны дать согласие на использование эффективного негормонального метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических факторов, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; такие условия должны быть оценены с пациентом до рандомизации в исследовании.
• Перед рандомизацией пациентов и процедурами, связанными с исследованием (которые не были бы выполнены в рамках стандартной помощи), необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами. Необходимо также дать информированное согласие на хранение биологического материала и его использование для будущих исследований опухолей головного мозга.
• Пациенты с буферным диапазоном от нормальных значений +/- 5 % для гематологии и +/- 10 % для биохимии приемлемы. Максимум +/- 2 дня для сроков может быть приемлемым (один день для послеоперационной МРТ).