Bevacizumab och Lomustine för återkommande GBM

Histologiskt bekräftat de novo glioblastom (primärt) med otvetydig första progression efter RT samtidig/adjuvant kemoterapi minst 3 månader från den samtidiga delen av kemoradioterapin

• Tillgång till biologiskt material (tumör) för centrala granskningsprocesser och translationella forskningsprojekt (tumör och blod)
• Högst en linje av kemoterapi (samtidig och adjuvant temozolomidbaserad kemoterapi inklusive i kombination med ett annat prövningsmedel anses vara en linje av kemoterapi). Kemoterapi måste ha avslutats minst 4 veckor före randomisering om tidigare temozolomid
• Ingen aktuell eller nyligen (inom 4 veckor före randomisering) behandling med ett annat prövningsläkemedel
• Ingen tidigare behandling med bevacizumab eller andra VEGF-hämmare eller VEGF-receptorsignalhämmare
• Ingen tidigare behandling med nitrosoureas
• Patienten kan ha opererats för återfall. Om den används:
• kvarstående och mätbar sjukdom efter operation krävs inte men operation måste ha bekräftat återfallet
• en MRT efter operationen bör vara tillgänglig inom 48 timmar efter operationen
• Operationen avslutades minst 2 veckor före randomiseringen och patienterna bör ha återhämtat sig helt
• Kraniotomi eller intrakraniell biopsiplats måste vara tillräckligt läkt fri från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för randomiseringen.
• Studiebehandlingen ska påbörjas > 28 dagar efter det sista kirurgiska ingreppet (inklusive biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla)
• För icke opererade patienter måste återkommande sjukdom vara minst en tvådimensionellt mätbar kontrasthöjande lesion med tydligt definierade marginaler genom MRI-skanning, med minimala diametrar på 10 mm, synlig på 2 eller flera axiella skivor 5 mm från varandra, baserat på MRT-skanning gjord inom två veckor före randomisering
• Stabil eller minskande dos av steroider i 7 dagar före baslinje-MR-undersökningen.
• Patienter som behöver antikonvulsiv behandling måste ta icke-enzyminducerande antiepileptika (icke-EIAED). Patienter som tidigare har fått EIAED måste bytas till icke-EIAED minst 2 veckor före randomisering
• Ingen icke-tumörrelaterad operation eller andra invasiva ingrepp (stort kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada) inom 4 veckor före randomisering, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång.
• Ingen kärnbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar före randomisering. Placering av en central vaskulär åtkomstanordning (CVAD) om den utförs minst 2 dagar före administrering av studiebehandling är tillåten
• Ingen strålbehandling inom tre månader före diagnosen progression
• Ingen strålbehandling med en dos över 65 Gy, stereotaktisk strålkirurgi eller brachyterapi såvida inte recidivet är histologiskt bevisat. Inga tidigare andra maligniteter, förutom någon tidigare malignitet som behandlats med kurativ avsikt mer än 5 år före randomisering, och med undantag för adekvat kontrollerad begränsad basalsjukdom cellkarcinom i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Frånvaro av någon kardiovaskulär störning, inklusive men inte begränsat till:
• Ingen historia av hjärtinfarkt, instabil angina inom 6 månader före randomisering
• Ingen "New York Heart Association" (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt, eller allvarliga hjärtarytmier som kräver medicinering.
• Ingen signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
• Ingen tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
• Ingen otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 m Hg)
• Frånvaro av någon trombotisk eller hemorragisk händelse, inklusive men inte begränsat till:
• Inga tecken på nya blödningar vid MRT av hjärnan. Patienter med kliniskt asymtomatisk närvaro av hemosiderinavlagringar, lösande hemorragiska förändringar relaterade till kirurgi och närvaro av punktformig blödning i tumören tillåts dock delta i studien
• Ingen historia eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller koagulopati med risk för blödning.
• Ingen arteriell eller venös trombos ≤ 6 månader före randomisering
• Ingen historia av stroke eller TIA inom 6 månader före randomisering
• Ingen historia av lungblödning/hemoptys ≥ grad 2 enligt NCI-CTCAE version 4.0 kriterierna inom 1 månad före randomisering
• Frånvaro av aktuell eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av bevacizumab) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag) eller annat NSAID med anti-trombocytaktivitet eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel eller cilostaz.
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,5 ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 × ULN. Användning av antikoagulantia i full dos är tillåten så länge som INR eller aPTT ligger inom terapeutiska gränser (enligt medicinsk standard på institutionen) och patienten har haft en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor före randomisering. Enligt ASCOs riktlinjer bör LMWH vara det föredragna tillvägagångssättet.
• Frånvaro av känd överkänslighet:
• till någon del av bevacizumab- eller lomustinberedningarna.
• till kinesisk hamster äggstockscellprodukter eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar.
• Inga underliggande eller tidigare tillstånd som skulle kunna störa behandlingen, inklusive men inte begränsat till:
• Ingen historia av intrakraniell abscess inom 6 månader före randomisering
• Inga kliniskt allvarliga (som bedömts av utredaren) icke-läkande sår, aktiva hudsår eller ofullständigt läkt benfraktur.
• Ingen historia av aktivt gastroduodenalsår.
• Ingen historia av bukfistel såväl som icke-GI-fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inkludering.
• Inga tecken på aktiv infektion som kräver sjukhusvistelse eller antibiotika, inom 2 veckor före randomisering.
• Inga andra sjukdomar, stör uppföljningen.
• Normala hematologiska funktioner: neutrofiler ≥ 1,5 x 109 celler/l, trombocyter ≥ 100 x 109 celler/l och Hb ≥ 6,2 mmol/l (9,9 g/dl).
• Normal leverfunktion: bilirubin < 1,5 x övre normalgränsen (ULN), alkaliskt fosfatas och transaminaser (ASAT) < 2,5 x ULN.
• Normal njurfunktion: beräknad (Cockcroft-Gault) eller uppmätt kreatininclearance > 30 ml/min; Urinsticka för proteinuri < 2+. Patienter med ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå 24 timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein/24 timmar.
• Ålder ≥ 18 år
• WHO prestationsstatus 0 - 2
• Frånvaro av graviditet. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och 6 månader efter avslutad behandling på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. I allmänhet bör beslutet om lämpliga metoder för att förhindra graviditet avgöras av diskussioner mellan utredaren och försökspersonen. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal. Kvinnor bör inte amma.
• Postmenopaus definieras som: amenorré ≥ 12 månader i följd utan annan orsak eller för kvinnor med oregelbunden menstruation och på hormonersättningsterapi (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 35 mIU/ml
• Kvinnor som använder orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter som en intrauterin enhet eller barriärmetoder (membran, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, eller utövar abstinens eller där deras partner är steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan prövningsprodukten påbörjas.
• Kvinnliga patienter inom ett år efter att de kommit in i klimakteriet måste gå med på att använda en effektiv icke-hormonell preventivmetod under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista studiebehandlingen.
• Män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den senaste studiebehandlingen.
• Frånvaro av några psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; sådana tillstånd bör bedömas med patienten före randomisering i prövningen.
• Innan patientrandomisering och studierelaterade procedurer (som inte skulle ha utförts som en del som standardvård) måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser. Informerat samtycke bör också ges för att biologiskt material ska förvaras och användas för framtida forskning om hjärntumörer.
• Patienter med ett buffertintervall från normalvärdena +/- 5 % för hematologi och +/- 10 % för biokemi är acceptabla. Maximalt +/- 2 dagar för tidslinjer kan vara acceptabelt (en dag för postoperativ MRT).