低用量コルチコステロイド下での HIV 疾患の進行 (ProCort1)

1.はじめに

1. 1 背景

   進行した HIV 感染症の治療では、現在の国際基準では、抗レトロ ウイルス薬 (ARV) との併用療法が最良の選択肢です。 ARV の利点は、疾患の経過の比較的遅い時期、通常は数年経過後に使用する場合に最も効果的です。 しかし、世界的に見ると、ARV を必要とする世界中の人々の 90% 以上がアクセスできません。

   ARV は、重大な免疫不全がなければ、感染の初期段階では使用されません。 初期の HIV 疾患でもさまざまな程度の免疫不全が存在する可能性がありますが、この段階の確立された治療法はありません。

   免疫不全は、特定のリンパ球集団、CD4 細胞、またはヘルパー T 細胞の減少と関連しています。 この CD4 細胞の損失を遅らせる治療は、HIV 疾患の進行も遅らせることができると仮定することは、有用な概念であるように思われます。

   インビトロでの調査結果と臨床研究は、コルチコステロイドの CD4 細胞安定化効果を示しました。 最初の臨床研究は、比較的高用量に基づいていました (Andrieu JM 1995、LU W 1995、Andrieu JM 2004)。 これらは、多くの副作用のため、長期間正当化することはほとんどできません。 細胞性免疫系の免疫抑制、糖尿病またはクッシング症候群の症状。

   2005年にUlmer等。低用量プレドニゾロン (5 mg/d) の投与下での CD4 安定化効果を単一中心の非盲検研究で報告しました (Ulmer A 2005)。 300 CD4 細胞/μl 以上の患者が含まれていました。 2 年後、治療を受けた 28 人の患者は、ベースライン カウントと比較して、62 人の対照患者よりも 176.1 多い CD4 細胞を示し (p 0.0009)、3 年後、治療を受けた 15 人の患者は、33 人の対照よりも 236.2 多い CD4 細胞/μl を示しました。ベースライン数と比較した患者数 (p = 0,0021)。 より高価で有毒な ARV による治療の開始は遅れました。

   この研究とUlmerらによる経験の増加に基づいて、HIV疾患の進行に対する低用量プレドニゾロンの効果を体系的に調査することは正当化されるようです. 1 日あたり 5 mg のプレドニゾロンの費用は、年間 3 米ドルの範囲です (Action Medeor)。 低用量のプレドニゾロンが、患者に耐え難いリスクを課すことなくARVが適応になるまでの期間を延長することが判明した場合、このアプローチは、資源が乏しい環境にある医療システムを持つ国にとって非常に魅力的な将来のオプションになる可能性があります.

   1.2 研究の合理性

   これまでのところ、潜在性 HIV 疾患におけるコルチコステロイドの使用に関する前向き無作為研究はありません。 さらに、低用量プレドニゾロン (5 mg/日) は、HIV 患者、特に感染のリスクが高い貧しい環境に住んでいる人々のリスクと利点について十分にテストされていません。 この研究では、リソースが限られており、感染症の有病率が高い地域の患者に対する低用量プレドニゾロン療法の利点と安全性プロファイルを評価します。

   1.3 サイトの説明

   この研究は、タンザニアのムワンザにあるブガンド医療センターで実施されます。

2. 研究の目的

   2.1 プライマリ

   この研究の主な目的は、低用量のプレドニゾロン療法が HIV 疾患の進行までの時間に及ぼす影響を評価することです。 進行までの時間は、ベースラインとステージングから進行性疾患 (CDC ステージ A3、B3、または C) または死亡 (付録 Va を参照) への変更までの時間として定義されます。

   2.2 二次

   次の副次的な目的は、同じ患者集団で評価されます。

   • CD4細胞の量
   • 全生存
   • 安全性プロファイル
   • 生活の質
   • 免疫系の状態、同時感染
   • シーケンスによるウイルスの特徴付け

3. 患者の定義

   これは、400 人の適格患者を対象とした単一施設試験です。

   3.1 包含基準

   • 陽性のHIV抗体検査。 HIV 感染は、WHO ガイドラインに従って確認する必要があります (付録 IX を参照)。
   • -18歳以上の成人男性または女性患者。
   • 患者は、インフォームド コンセントを与え、プロトコル固有の手順を開始する前に同意書に署名している必要があります (付録 VI)。
   • -CDCステージA 1、2、B 1、2の患者（付録Vaを参照）まだARVを必要としない。
   • CD4 細胞数 ≥ 300 細胞/μl (セキュリティ上の理由で 300 細胞/μl を含める場合)。
   • エイズを定義する症状はなく、
   • 0、1、2 の WHO パフォーマンス ステータス (付録 II を参照)。

   3.2 除外基準

   • 妊娠なし。 -出産の可能性のある女性患者は、研究登録時に妊娠検査が陰性でなければなりません。
   • -ARVによる以前の治療。
   • 活動性結核。
   • 異常な検査結果、特にグルコースレベル > 160 mg/dl、肝酵素 (AST、ALT) ≥ 1.5 x ULN、ビリルビン ≥ 4 x ULN、アルカリホスファターゼ ≥ 5 x ULN、クレアチニン > 2.0 mg/dL (>176、 8マイクロモル）。
   • 精神障害を含むその他の重篤な疾患。

4. 学習計画

   4.1 試験デザイン

   これは、CDC ステージ A1,2 または B1,2 の HIV 感染患者に対する経口低用量プレドニゾロン療法の二重盲検無作為化第 II 相プラセボ対照臨床試験です (付録 Va を参照)。

   この試験は単一中心であり、タンザニアの 400 人の適格な患者が参加し、以下に分けられます。

   • 研究投薬グループの患者200人
   • プラセボ群 200 例

   研究登録期間は 12 か月続きます (1 か月あたり 30 人の患者)。 24ヶ月の学習期間が続きます。 12 か月後、最初の中間分析が行われます。 重大なマイナスの安全面がない場合、研究は次の 12 か月間継続されます。 さらに評価するためのフォローアップ期間を追加することができます。

   4.2 試験治療

   治療グループの患者は、プレドニゾロン 5 mg/os を毎日投与されます。 プラセボ群は、1 日 1 回の os あたり 1 錠のプラセボを摂取します。

   4.3 用量の変更と遅延

   この研究では用量変更は予定されていません。 過敏反応、体液貯留、高血圧、胃潰瘍、糖尿病などの治験薬関連の反応は、地域の基準に従って治療されます。

   4.4 製造中止

   患者は、次の理由で研究から除外されます。

   • 疾患の進行: 臨床病期の改善および/または CD4 細胞数 < 200/μl、どちらも HAART の開始が必要 ( = 主な研究目的、研究が完了);
   • 対症療法では管理できない許容できない毒性の発生;
   • 抗レトロウイルス治療の投与;
   • プレドニゾロン群における重大なプロトコル違反。 治験薬の服用を4週間以上中断する（コンプライアンス）;
   • 妊娠;
   • 同意の撤回;
   • 捜査官の決定。

   患者はいつでも研究への参加を拒否することができ、撤回されます。

   すべての患者の削除の理由は、症例報告フォームに記載されます。 研究分析に適格でない、または価値のない患者は置き換えられます。

   4.5 事前学習画面

   次のデータは、無作為化の 2 週間前に取得されます。

   • インフォームド コンセントおよび署名済みの同意書 (非識字者の音声同意);
   • HIV感染の最初の診断の日付と説明、併発疾患および併用薬を含む完全な病歴;
   • 体重、身長、WHO のパフォーマンス ステータスを含む身体検査 (付録 II)。
   • バイタル サイン: 血圧、脈拍数、口内温度。
   • CDC による HIV 病期分類: AIDS 定義の徴候と CD4 細胞数の検査。
   • 活動性結核を除外するための胸部X線;
   • 生活の質のスコアが低い。
   • 臨床検査：全血球数、グルコース、肝臓酵素（ASTおよび/またはALT）、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、クレアチニン。女性患者の妊娠検査。

   4.6 ランダム化

   患者の適格性を確認した後、研究者は無作為化を要求します。 ランダム化リストが BMC に提供されます。 無作為化番号は研究看護師によって与えられます。 治験薬は二重盲検です。 ブロックのランダム化を使用できます。

   4.7 調査中の評価

   4.7.1 訪問ごとの評価 (月 0、1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、21、24)

   患者は、以下のパラメータについて毎月検査されます。

   • 併発状態、入院、併用薬の記録を含む病歴の更新。
   • 生活の質のスコア;
   • 体重およびWHOのパフォーマンスステータスを含む身体検査;
   • バイタル サイン: 血圧、脈拍数、口内温度。
   • CDC による HIV 病期分類: AIDS 定義の徴候と CD4 細胞数の検査。
   • 完全な血液検査;
   • 血清化学：グルコースレベル、肝臓酵素（ASTおよび/またはALT）、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、クレアチニン;
   • 女性患者の妊娠検査。
   • 毒性評価: 毒性は、治験薬に関連する有害事象 (AE) グレード 3 (重度) または 4 (生命を脅かす) として定義されます。 毒性は発生時に記録され、NCI Common Toxicity Criteria (付録 III を参照) に従って等級付けされます。 NCI Common Toxicity Criteria を使用して等級付けできない毒性は、軽度 (無症候性)、中等度 (症状はあるが機能に重大な影響はない)、重度 (機能に重大な影響を与える)、または生命を脅かすものとして記録されます。

   4.7.2 3か月ごとの評価（追加）

   • 結核の喀痰検査。

   4.7.3 6か月ごとの評価（追加）

   • 結核の胸部レントゲン。
   • 結核の喀痰検査。

5. 研究評価

   5.1 有効性評価

   5.1.1 進行までの時間

   進行までの時間は、ベースラインとステージングの変更の間の期間として定義されます（付録Vaを参照）。

   進行は次のとおりです。

   • CD4細胞数≤200細胞/μl; (ステージA3、B3)
   • CDC 臨床ステージ C;すべてのカウント;
   • 死。

   5.1.2 CD4 細胞の量

   ベースラインでの CD4 細胞の数 (= 100%) は、研究中の数と比較されます (> 100%: 増加; < 100%: 減少)。

   5.1.3 生活の質

   訪問中に、各患者の生活の質に関するいくつかの質問に回答します。

   5.1.4 全体的な生存率

   生存期間は、治験薬の初回投与から死亡日までの時間間隔を測定することによって決定されます。 全生存期間は、研究の長期追跡期間で評価されます。

   5.2 安全性評価方法

   5.2.1 疑わしい有害反応（SUSAR）、有害事象および毒性

   毒性は、治験薬に関連する疑わしい有害反応（SUSAR）および有害事象（AE）グレード3（重度）または4（生命を脅かす）として定義されます。 NCI Common Toxicity Criteria (付録 III を参照) を使用して、0 ～ 4 の段階的スケールに基づいて評価されます。 NCI Common Toxicity Criteria を使用して等級付けできない毒性は、軽度 (無症候性)、中等度 (症状はあるが、機能に重大な影響を及ぼさない)、重度 (機能に重大な障害を引き起こす)、または生命を脅かすものとして等級付けされます。

   SUSAR は次のとおりです。

   腹痛 高血圧 糖尿病 高血糖 体液貯留 肺炎 胃炎 体重増加

   AE は次のとおりです。

   腹痛 吐き気 カンジダ症 消化性潰瘍 下痢 肺炎 発熱 皮膚 単純ヘルペス、帯状疱疹 嘔吐 肝炎（肝機能） 尿路感染症

   AE および SUSAR は、症例報告フォームのハードコードされたページを使用して、訪問のたびに監視されます。

   発生する追加の AE を追加できます。

   5.2.2 実験室での測定

   生化学的および血液学的検査は、毎月1回、来院時に血液サンプルで実施されます。 有害事象が発生した場合は、地域の基準に従って追加のテストを実施する必要があります。

   後の追加検査分析のために、少量の血漿サンプルと T 細胞が国立医学研究所に保管されます。 これらのサンプルは、ドイツ（ヴュルツブルク大学の医療ミッション研究所）で分析され、免疫系の活性化、同時感染、およびウイルスの特徴付けの状態が特定されます。

6. 倫理的配慮

この研究は、2007 年 2 月 21 日に倫理委員会で承認されました。 承認番号: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 理事会名: タンザニア国立医学研究所 理事会所属: タンザニア: 保健省 電話: +255222121400 電子メール: Headquarters@nimr.or.tz ethical 26.01.2007 承認番号: CW 150/48 委員会名: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania 委員会所属: Bugando Medical Center 電話: +2550282500799 電子メール: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz