低剂量皮质类固醇下 HIV 疾病的进展 (ProCort1)

一、简介

1. 1 背景

   对于晚期HIV感染的治疗，抗逆转录病毒药物（ARVs）的联合治疗是目前国际标准下的最佳选择。 抗逆转录病毒药物的好处是最好的，如果它们在疾病过程的相对较晚的时候使用，通常是在数年的进展之后。 然而，从全球的角度来看，全球90%以上需要抗逆转录病毒药物的人都无法获得。

   在没有明显免疫缺陷的情况下，抗逆转录病毒药物不用于感染的早期阶段。 尽管即使在早期 HIV 疾病中也可能存在不同程度的免疫缺陷，但该阶段尚无确定的治疗方法。

   免疫缺陷与特定淋巴细胞群、CD4 细胞或 T 辅助细胞的减少有关。 假设减缓 CD4 细胞损失的治疗也可以减缓 HIV 疾病的进展，这似乎是一个有用的概念。

   体外发现和临床研究表明皮质类固醇具有 CD4 细胞稳定作用。 首次临床研究基于相对较高的剂量（Andrieu JM 1995，LU W 1995，Andrieu JM 2004）。 由于许多副作用，例如 细胞免疫系统的免疫抑制，糖尿病或库欣综合征的表现。

   2005 年 Ulmer 等人。在一项单中心开放标签研究中报告了在低剂量泼尼松龙（5 毫克/天）给药下的 CD4 稳定作用（Ulmer A 2005）。 包括超过 300 个 CD4 细胞/µl 的患者。 两年后，与基线计数相比，28 名接受治疗的患者比 62 名对照患者多出 176.1 个 CD4 细胞 (p = 0.0009)，三年后，15 名接受治疗的患者比 33 名对照患者多出 236.2 个 CD4 细胞/µl患者与其基线计数相比 (p = 0,0021)。 使用更昂贵和有毒的抗逆转录病毒药物治疗的启动被推迟了。

   基于这项研究以及 Ulmer 和其他人越来越多的经验，系统地研究低剂量泼尼松龙对 HIV 疾病进展的影响似乎是合理的。 每天 5 毫克泼尼松龙的费用在每年 3 美元的范围内（Action Medeor）。 如果事实证明低剂量泼尼松龙可以延长抗逆转录病毒治疗适应症的时间而不会给患者带来无法忍受的风险，那么对于卫生系统资源匮乏的国家来说，这种方法可能是一个非常有吸引力的未来选择。

   1.2 研究的理由

   到目前为止，还没有关于在潜伏性 HIV 疾病中使用皮质类固醇的前瞻性随机研究。 此外，低剂量泼尼松龙（5 毫克/天）对 HIV 患者尤其是生活在感染风险较高的贫困环境中的患者的风险和益处并未进行充分测试。 本研究将评估低剂量泼尼松龙治疗对资源有限和感染高发地区患者的益处和安全性。

   1.3 站点描述

   该研究将在坦桑尼亚姆万扎的 Bugando 医疗中心进行。

2. 学习目标

   2.1 初级

   该研究的主要目的是评估低剂量泼尼松龙疗法对 HIV 疾病进展时间的影响。 进展时间定义为基线与分期变为晚期疾病（CDC 分期 A3、B3 或 C）或死亡（见附录 Va）之间的时间。

   2.2 中学

   以下次要目标将在同一患者群体中进行评估：

   • CD4 细胞数量
   • 总生存期
   • 安全简介
   • 生活质量
   • 免疫系统状态、合并感染
   • 通过测序鉴定病毒

3. 患者定义

   这是一项涉及 400 名合格患者的单中心试验。

   3.1 纳入标准

   • 阳性 HIV 抗体测试。 必须根据 WHO 指南（见附录 IX）确认 HIV 感染。
   • 成年男性或女性患者，年龄≥18岁。
   • 在开始协议特定程序之前，患者必须给予知情同意并签署同意书（附录 VI）。
   • CDC 阶段 A 1、2、B 1、2（见附录 Va）中的患者尚不需要抗逆转录病毒药物。
   • CD4 细胞计数 ≥ 300 个细胞/µl（出于安全原因包含 300 个细胞/µl）。
   • 没有艾滋病定义症状，
   • 世卫组织绩效状况为 0、1、2（见附录 II）。

   3.2 排除标准

   • 没有怀孕。 有生育能力的女性患者在研究开始时必须进行阴性妊娠试验。
   • 先前使用抗逆转录病毒药物治疗。
   • 活动性肺结核。
   • 实验室结果异常，尤其是葡萄糖水平 > 160 mg/dl，肝酶（AST、ALT）≥ 1.5 x ULN，胆红素 ≥ 4 x ULN，碱性磷酸酶 ≥ 5 x ULN，肌酐 > 2.0mg/dL（>176， 8 微摩尔）。
   • 严重的其他疾病，包括精神疾病。

4. 学习计划

   4.1 研究设计

   这是一项针对 CDC A1,2 或 B1,2 期 HIV 感染患者口服低剂量泼尼松龙治疗的双盲、随机、安慰剂对照 II 期临床试验（参见附录 Va）。

   该试验是单中心的，涉及坦桑尼亚的 400 名符合条件的患者，分为：

   • 研究药物治疗组 200 名患者
   • 安慰剂组 200 名患者

   研究入组期将持续 12 个月（每月 30 名患者）。 接下来是 24 个月的学习期。 12 个月后，将进行第一次中间分析。 如果没有显着的负面安全问题，研究将在接下来的 12 个月内继续进行。 可以增加进一步评估的随访期。

   4.2 研究治疗

   治疗组中的患者将每天口服 5 毫克泼尼松龙。 安慰剂组每天口服一粒安慰剂。

   4.3 剂量调整和延迟

   本研究未计划进行剂量调整。 研究药物相关反应如超敏反应、体液潴留、高血压、胃溃疡和糖尿病将按当地标准处理。

   4.4 终止

   出于以下原因，患者将被排除在研究之外：

   • 疾病进展：临床分期升级和/或 CD4 细胞计数 < 200/µl，两者都需要开始 HAART（= 主要研究目标，研究已完成）；
   • 出现无法通过对症护理控制的不可接受的毒性；
   • 进行抗逆转录病毒治疗；
   • 泼尼松龙组严重违反方案，例如 中断服用研究药物超过四个星期（依从性）；
   • 怀孕;
   • 撤回同意；
   • 调查员的决定。

   始终允许患者拒绝参与研究并将退出。

   所有患者的移除原因将记录在病例报告表中。 不符合研究分析条件或没有价值的患者将被替换。

   4.5 研究前筛选

   以下数据将在随机分组前两周内获得：

   • 知情同意书和签署的同意书（文盲的音频同意书）；
   • 完整的病史，包括 HIV 感染、并发疾病和伴随用药的初步诊断的日期和描述；
   • 身体检查，包括体重、身高、WHO 体能状况（附录 II）；
   • 生命体征：血压、脉搏率、口腔温度；
   • 根据 CDC 的 HIV 分期：检查 AIDS 定义体征和 CD4 细胞计数；
   • 胸部 X 光排除活动性肺结核；
   • 短期生活质量评分；
   • 临床实验室检查：全血细胞计数、葡萄糖、肝酶（AST 和/或 ALT）、胆红素、碱性磷酸酶、肌酐；女性患者的妊娠试验。

   4.6 随机化

   在检查了患者的资格后，研究者将要求随机化。 随机列表将提供给 BMC。 随机编号将由研究护士提供。 研究药物是双盲的。 可以使用块随机化。

   4.7 研究期间的评估

   4.7.1 每次访问的评估（第 0、1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、21、24 个月）

   每个月都会检查患者的以下参数：

   • 病史更新，包括并发情况、住院和合并用药的文件；
   • 生活质量评分；
   • 身体检查，包括体重和 WHO 体能状况；
   • 生命体征：血压、脉搏率和口腔温度；
   • 根据 CDC 的 HIV 分期：检查 AIDS 定义体征和 CD4 细胞计数；
   • 全血细胞计数；
   • 血清化学：葡萄糖水平、肝酶（AST 和/或 ALT）、胆红素、碱性磷酸酶、肌酐；
   • 女性患者的妊娠试验。
   • 毒性评价：毒性定义为与研究药物相关的不良事件 (AE) 3 级（严重）或 4 级（危及生命）。 毒性发生时将被记录下来，并根据 NCI 通用毒性标准（见附录 III）分级。 无法使用 NCI 通用毒性标准分级的毒性将被记录为轻度（无症状）、中度（有症状但不会显着影响功能）、严重（导致显着影响功能）或危及生命。

   4.7.2 每 3 个月评估一次（另外）

   • 结核病的痰液测试。

   4.7.3 每 6 个月评估一次（另外）

   • 结核病的胸部 X 光检查。
   • 结核病的痰试验。

5. 学习评估

   5.1 疗效评估

   5.1.1 进展时间

   进展时间定义为基线和分期变化之间的时间段（见附录 Va）。

   进展是：

   • CD4细胞计数≤200个细胞/微升； (舞台A3、B3)
   • CDC临床C期；所有计数；
   • 死亡。

   5.1.2 CD4 细胞的数量

   将基线时的 CD4 细胞数量 (= 100%) 与研究期间的数量进行比较（> 100%：增加；< 100%：减少）。

   5.1.3 生活质量

   在访问期间，将为每位患者完成一些生活质量问题。

   5.1.4 总生存期

   生存期将通过测量研究药物的初始剂量与死亡日期之间的时间间隔来确定。 总生存期将在研究的长期随访期间进行评估。

   5.2 安全评估方法

   5.2.1 疑似不良反应（SUSAR）、不良事件和毒性

   毒性定义为与研究药物相关的疑似不良反应 (SUSAR) 和不良事件 (AE) 3 级（严重）或 4 级（危及生命）。 将使用 NCI 通用毒性标准（见附录 III），根据 0-4 的分级量表对其进行评估。 无法使用 NCI 通用毒性标准分级的毒性将被分级为轻度（无症状）、中度（有症状但不会显着影响功能）、严重（导致显着影响功能）或危及生命。

   SUSAR 是：

   腹痛 高血压 糖尿病 高血糖 体液潴留 肺炎 胃炎 体重增加

   AE是：

   腹痛 恶心 念珠菌病 消化性溃疡 腹泻 肺炎 发烧 皮肤 单纯疱疹、带状疱疹 呕吐 肝炎（肝功能） 尿路感染

   AE 和 SUSAR 将在每次访问期间使用病例报告表中的硬编码页面进行监控。

   可以添加发生的额外AE。

   5.2.2 实验室测量

   每月一次，每次就诊时都会对血液样本进行一次生化和血液学测试。 如果发生 AE，则必须根据当地标准进行额外测试。

   为了以后进行额外的实验室分析，少量血浆样本和 T 细胞将储存在国家医学研究所。 这些样本将在德国（维尔茨堡大学医学使命研究所）进行分析，以确定免疫系统的激活状态、合并感染和病毒特征。

6. 道德考量

该研究于 2007 年 2 月 21 日在伦理委员会获得批准 批准号：NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 委员会名称：坦桑尼亚国立医学研究所 委员会隶属关系：坦桑尼亚：卫生部 电话：+255222121400 电子邮件：headquarters@nimr.or.tz ethical and additionally at 2007 年 1 月 26 日 批准号：CW 150/48 委员会名称：Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania 委员会隶属关系：Bugando Medical Center 电话：+2550282500799 电子邮件：infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz