Progression de la maladie du VIH sous corticostéroïdes à faible dose (ProCort1)

1. INTRODUCTION

1. 1. ORIGINES

   Pour le traitement de l'infection à VIH avancée, la thérapie combinée avec des médicaments antirétroviraux (ARV) est la meilleure option selon les normes internationales actuelles. Le bénéfice des ARV est meilleur s'ils sont utilisés relativement tard dans l'évolution de la maladie, généralement après une progression de plusieurs années. Cependant, dans une perspective globale, plus de 90% de ceux qui ont besoin d'ARV dans le monde n'y ont pas accès.

   Les ARV ne sont pas utilisés aux stades précoces de l'infection sans immunodéficience significative. Bien qu'un degré variable d'immunodéficience puisse être présent même au début de l'infection par le VIH, il n'existe aucun traitement établi pour cette phase.

   L'immunodéficience est associée à une diminution d'une certaine population de lymphocytes, les cellules CD4 ou cellules T auxiliaires. Il semble être un concept utile de postuler qu'un traitement qui ralentit cette perte de cellules CD4 pourrait également ralentir la progression de la maladie à VIH.

   Les résultats in vitro et les études cliniques ont montré un effet stabilisateur des cellules CD4 des corticostéroïdes. Les premières études cliniques étaient basées sur des dosages relativement élevés (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Ceux-ci ne sont guère justifiables pendant une longue période, en raison de nombreux effets secondaires, par ex. l'immunosuppression du système immunitaire cellulaire, la manifestation du diabète ou le syndrome de Cushing.

   En 2005 Ulmer et al. ont rapporté dans une étude ouverte monocentrique un effet stabilisateur des CD4 sous l'administration de prednisolone à faible dose (5 mg/j) (Ulmer A 2005). Les patients avec plus de 300 cellules CD4/µl ont été inclus. Après deux ans, les 28 patients sous traitement présentaient 176,1 cellules CD4 de plus que ceux des 62 patients témoins par rapport à leur numération initiale (p 0,0009) et après trois ans, les 15 patients sous traitement présentaient 236,2 cellules CD4/µl de plus que ceux des 33 patients témoins. patients par rapport à leur nombre initial (p = 0,0021). L'initiation du traitement avec les ARV les plus chers et les plus toxiques a été retardée.

   Sur la base de cette étude et d'une quantité croissante d'expériences d'Ulmer et d'autres, il semble justifié d'étudier systématiquement l'effet de la prednisolone à faible dose sur la progression de la maladie à VIH. Le coût de 5 mg de prednisolone par jour est de l'ordre de 3 US$ par an (Action Medeor). S'il s'avérait que la prednisolone à faible dose prolonge la période jusqu'à ce que les ARV deviennent indiqués sans imposer de risques intolérables au patient, cette approche pourrait être une option future très intéressante pour les pays dotés de systèmes de santé dans des contextes à faibles ressources.

   1.2 JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE

   Jusqu'à présent, il n'existe pas d'études prospectives randomisées sur l'utilisation des corticoïdes dans la maladie latente à VIH. De plus, la prednisolone à faible dose (5 mg/j) n'est pas suffisamment testée pour les risques et les avantages pour les patients atteints du VIH, en particulier pour ceux qui vivent dans des milieux pauvres avec un risque plus élevé d'infections. Cette étude évaluera les avantages et le profil d'innocuité d'un traitement à faible dose de prednisolone pour les patients d'une région aux ressources limitées et à forte prévalence d'infections.

   1.3 DESCRIPTIF DU SITE

   L'étude sera menée au Bugando Medical Center à Mwanza, en Tanzanie.

2. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

   2.1 PRIMAIRE

   L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'effet de la thérapie à faible dose de prednisolone sur le temps jusqu'à la progression de la maladie du VIH. Le temps jusqu'à progression est défini comme le temps entre la ligne de base et le passage de la stadification à un stade avancé de la maladie (stade CDC A3, B3 ou C) ou au décès (voir l'annexe Va).

   2.2 SECONDAIRE

   Les objectifs secondaires suivants seront évalués dans la même population de patients :

   • Quantité de cellules CD4
   • La survie globale
   • Profil de sécurité
   • Qualité de vie
   • État du système immunitaire, co-infections
   • Caractérisation des virus par séquençage

3. DÉFINITION DU PATIENT

   Il s'agit d'un essai monocentrique impliquant 400 patients éligibles.

   3.1 CRITÈRES D'INSCRIPTION

   • Test d'anticorps VIH positif. L'infection par le VIH doit être confirmée conformément aux directives de l'OMS (voir Annexe IX).
   • Patients adultes de sexe masculin ou féminin, âgés de ≥ 18 ans.
   • Les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé et signé un formulaire de consentement avant de commencer les procédures spécifiques au protocole (annexe VI).
   • Patients en stade CDC A 1, 2, B 1, 2 (voir annexe Va) n'ayant pas encore besoin d'ARV.
   • Numération des CD4 ≥ 300 cellules/µl (pour inclusion 300 cellules/µl pour des raisons de sécurité).
   • Aucun symptôme définissant le SIDA,
   • Statut de performance de l'OMS de 0,1,2 (voir annexe II).

   3.2 CRITÈRES D'EXCLUSION

   • Pas de grossesse. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude.
   • Traitement antérieur par ARV.
   • Tuberculose active.
   • Résultats de laboratoire anormaux, en particulier glycémie > 160 mg/dl, enzymes hépatiques (AST, ALT) ≥ 1,5 x LSN, bilirubine ≥ 4 x LSN, phosphatase alcaline ≥ 5 x LSN, créatinine > 2,0 mg/dL (> 176, 8 µmol).
   • Autres maladies graves, y compris les troubles psychiatriques.

4. PLAN D'ÉTUDE

   4.1 CONCEPTION DE L'ÉTUDE

   Il s'agit d'un essai clinique de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur un traitement oral à faible dose de prednisolone pour des patients infectés par le VIH de stade CDC A1,2 ou B1,2 (voir annexe Va).

   L'essai est monocentrique et implique 400 patients éligibles en Tanzanie, répartis en :

   • 200 patients dans le groupe de médicaments de l'étude
   • 200 patients du groupe placebo

   La période d'inscription à l'étude durera 12 mois (30 patients par mois). Une période d'étude de 24 mois suivra. Après 12 mois, la première analyse intermédiaire sera effectuée. En l'absence d'aspects de sécurité négatifs significatifs, l'étude se poursuivra pendant les 12 prochains mois. Une période de suivi pour une évaluation plus approfondie peut être ajoutée.

   4.2 TRAITEMENT DE L'ÉTUDE

   Les patients du groupe de traitement recevront de la prednisolone 5 mg per os par jour. Le groupe placebo recevra un comprimé de placebo per os par jour.

   4.3 MODIFICATION DE LA DOSE ET RETARD

   Aucune modification de dose n'est prévue dans cette étude. Les réactions liées aux médicaments à l'étude telles que les réactions d'hypersensibilité, la rétention d'eau, l'hypertension, l'ulcère gastrique et le diabète seront traitées conformément aux normes locales.

   4.4 ARRÊT

   Les patients seront retirés de l'étude pour les raisons suivantes :

   • progression de la maladie : amélioration du stade clinique et/ou du nombre de cellules CD4 < 200/µl, tous deux nécessitant le début d'un HAART (= objectif principal de l'étude, étude terminée) ;
   • développement d'une toxicité inacceptable non gérable par des soins symptomatiques ;
   • administration d'un traitement antirétroviral ;
   • violation significative du protocole dans le groupe prednisolone, par ex. interruption de la prise du médicament à l'étude pendant plus de quatre semaines (conformité) ;
   • grossesse;
   • consentement retiré ;
   • décision de l'enquêteur.

   Les patients sont toujours autorisés à refuser la participation à l'étude et seront retirés.

   La raison du retrait pour tous les patients sera documentée sur le formulaire de rapport de cas. Les patients qui ne sont pas éligibles ou qui n'ont pas de valeur pour l'analyse de l'étude seront remplacés.

   4.5 ÉCRAN PRÉ-ÉTUDE

   Les données suivantes seront obtenues dans les deux semaines précédant la randomisation :

   • consentement éclairé et formulaire de consentement signé (consentement audio pour les personnes analphabètes) ;
   • antécédents médicaux complets, y compris les dates et la description du diagnostic initial de l'infection par le VIH, des maladies concomitantes et des médicaments concomitants ;
   • examen physique comprenant le poids, la taille, l'indice de performance de l'OMS (annexe II) ;
   • signes vitaux : tension artérielle, pouls, température buccale ;
   • Stadification du VIH selon les CDC : examen des signes définissant le SIDA et numération des cellules CD4 ;
   • radiographie pulmonaire pour exclure une tuberculose active ;
   • score de qualité de vie court ;
   • tests cliniques de laboratoire : formule sanguine complète, glycémie, enzymes hépatiques (AST et/ou ALT), bilirubine, phosphatase alcaline, créatinine ; test de grossesse pour les patientes.

   4.6 RANDOMISATION

   Après avoir vérifié l'éligibilité du patient, l'investigateur demandera la randomisation. Une liste de randomisation sera fournie au BMC. Le numéro de randomisation sera donné par l'infirmière de l'étude. Le médicament à l'étude est en double aveugle. La randomisation par blocs peut être utilisée.

   4.7 ÉVALUATION PENDANT L'ÉTUDE

   4.7.1 ÉVALUATION À CHAQUE VISITE (MOIS 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Le patient sera examiné tous les mois pour les paramètres suivants :

   • mise à jour des antécédents médicaux, y compris la documentation des affections concomitantes, des hospitalisations et des médicaments concomitants ;
   • score de qualité de vie ;
   • examen physique, y compris le poids et l'indice de performance de l'OMS ;
   • signes vitaux : tension artérielle, pouls et température buccale ;
   • Stadification du VIH selon les CDC : examen des signes définissant le SIDA et numération des cellules CD4 ;
   • formule sanguine hématologique complète ;
   • chimie sérique : glycémie, enzymes hépatiques (AST et/ou ALT), bilirubine, phosphatase alcaline, créatinine ;
   • test de grossesse pour les patientes.
   • évaluation de la toxicité : la toxicité est définie comme un événement indésirable (EI) lié au médicament à l'étude de grade 3 (grave) ou 4 (menaçant la vie). La toxicité sera enregistrée au fur et à mesure qu'elle se produit et classée selon les critères communs de toxicité du NCI (voir l'annexe III). Les toxicités qui ne peuvent pas être classées à l'aide des critères de toxicité communs du NCI seront enregistrées comme légères (asymptomatiques), modérées (symptomatiques mais n'interférant pas de manière significative avec la fonction), sévères (entraînant une interférence significative avec la fonction) ou mettant la vie en danger.

   4.7.2 ÉVALUATION TOUS LES 3 MOIS (EN SUPPLÉMENT)

   • Test d'expectoration pour la tuberculose.

   4.7.3 ÉVALUATION TOUS LES 6 MOIS (EN SUPPLÉMENT)

   • Radiographie pulmonaire pour la tuberculose.
   • Test d'expectoration pour la tuberculose.

5. ÉVALUATIONS DES ÉTUDES

   5.1 ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ

   5.1.1 TEMPS DE PROGRESSION

   Le délai de progression est défini comme la période de temps entre la ligne de base et le changement de stade (voir annexe Va).

   La progression est :

   • Numération des cellules CD4 ≤ 200 cellules/µl ; (Étape A3, B3 )
   • stade clinique C du CDC ; tout compte ;
   • décès.

   5.1.2 QUANTITÉ DE CELLULES CD4

   Le nombre de cellules CD4 au départ (= 100 %) sera comparé au nombre au cours de l'étude (> 100 % : augmentation ; < 100 % : diminution).

   5.1.3 QUALITÉ DE VIE

   Certaines questions sur la qualité de vie seront complétées pour chaque patient lors des visites.

   5.1.4 SURVIE GLOBALE

   La durée de survie sera déterminée en mesurant l'intervalle de temps entre la dose initiale du médicament à l'étude et la date du décès. La survie globale sera évaluée au cours de la période de suivi prolongée de l'étude.

   5.2 MÉTHODES D'ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ

   5.2.1 RÉACTION INDÉSIRABLE SUSPECTÉE (SUSAR), ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE ET TOXICITÉ

   La toxicité est définie comme une réponse indésirable suspectée (SUSAR) liée au médicament à l'étude et des événements indésirables (EI) de grade 3 (grave) ou 4 (menaçant la vie). Il sera évalué sur une échelle graduée de 0 à 4 à l'aide des critères communs de toxicité du NCI (voir l'annexe III). Les toxicités qui ne peuvent pas être classées à l'aide des critères communs de toxicité du NCI seront classées comme légères (asymptomatiques), modérées (symptomatiques mais n'interférant pas de manière significative avec la fonction), sévères (entraînant une interférence significative avec la fonction) ou mettant la vie en danger.

   Les SUSAR sont :

   Douleurs abdominales Hypertension Diabète Hyperglycémie Rétention liquidienne Pneumonie Gastrite Prise de poids

   Les AE sont :

   Douleurs abdominales Nausées Candidose Ulcère peptique Diarrhée Pneumonie Fièvre Peau Herpès simplex, zona Vomissements Hépatite (fonction hépatique) Infection des voies urinaires

   Les EI et les SUSAR seront surveillés lors de chaque visite à l'aide d'une page codée en dur dans le formulaire de rapport de cas.

   Des EI supplémentaires se produisant peuvent être ajoutés.

   5.2.2 MESURES EN LABORATOIRE

   Des tests biochimiques et hématologiques seront effectués sur des échantillons de sang une fois par mois à chaque visite. Si des EI se produisent, des tests supplémentaires doivent être effectués conformément aux normes locales.

   Pour des analyses de laboratoire supplémentaires ultérieures, une petite quantité d'échantillons de plasma et de cellules T sera stockée à l'Institut national de recherche médicale. Ces échantillons seront analysés en Allemagne (Medical Mission Institute, Université de Wuerzburg) pour identifier l'état d'activation du système immunitaire, les co-infections et la caractérisation du virus.

6. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

L'étude a été approuvée par les commissions d'éthique le 21.02.2007 Numéro d'approbation : NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Nom du conseil d'administration : National Institute for Medical Research Tanzania Board Affiliation : Tanzanie : Ministère de la santé Téléphone : +255222121400 Courriel : siège@nimr.or.tz éthique et en plus à le 26.01.2007 Numéro d'agrément : CW 150/48 Nom du conseil : Bugando Medical Center, Conseil d'éthique, Mwanza, Tanzanie Affiliation au conseil : Bugando Medical Center Téléphone : +2550282500799 Courriel : infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz