Progressão da doença por HIV sob doses baixas de corticosteróides (ProCort1)

1. INTRODUÇÃO

1. 1. FUNDO

   Para o tratamento da infecção avançada pelo HIV, a terapia combinada com medicamentos antirretrovirais (ARVs) é a melhor opção de acordo com os padrões internacionais atuais. O benefício dos ARVs é maior se forem usados ​​relativamente tarde no curso da doença, geralmente após uma progressão de anos. No entanto, sob uma perspectiva global, mais de 90% das pessoas que precisam de ARVs em todo o mundo não têm acesso a eles.

   Os ARVs não são usados ​​nos estágios iniciais da infecção sem imunodeficiência significativa. Embora um grau variável de imunodeficiência possa estar presente mesmo na fase inicial da doença pelo HIV, não há tratamento estabelecido para esta fase.

   A imunodeficiência está associada a um declínio de uma certa população de linfócitos, as células CD4 ou células T-helper. Parece ser um conceito útil postular que um tratamento que retarda essa perda de células CD4 também pode retardar a progressão da doença pelo HIV.

   Resultados in vitro e estudos clínicos mostraram um efeito estabilizador das células CD4 dos corticosteróides. Os primeiros estudos clínicos foram baseados em dosagens relativamente altas (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Estes dificilmente são justificáveis ​​por mais tempo, por causa de inúmeros efeitos colaterais, por ex. imunossupressão do sistema imunológico celular, manifestação de diabetes ou síndrome de Cushing.

   Em 2005, Ulmer et al. relataram em um estudo aberto monocêntrico um efeito estabilizador de CD4 sob a administração de prednisolona em dose baixa (5 mg/dia) (Ulmer A 2005). Foram incluídos doentes com mais de 300 células CD4/µl. Após dois anos, os 28 pacientes em tratamento apresentaram 176,1 células CD4 a mais do que os 62 pacientes controle em comparação com suas contagens basais (p 0,0009) e após três anos os 15 pacientes em tratamento apresentaram 236,2 células CD4 a mais/µl do que os 33 controles pacientes em comparação com suas contagens basais (p = 0,0021). O início do tratamento com os ARVs mais caros e tóxicos foi adiado.

   Com base neste estudo e em uma quantidade crescente de experiência de Ulmer e outros, parece ser justificado investigar sistematicamente o efeito da dose baixa de prednisolona na progressão da doença pelo HIV. O custo de 5 mg de prednisolona por dia está na faixa de 3 US$ por ano (Action Medeor). Se a dose baixa de prednisolona prolongar o período até que os ARVs sejam indicados sem impor riscos intoleráveis ​​ao paciente, essa abordagem poderia ser uma opção futura muito atraente para países com sistemas de saúde em locais com poucos recursos.

   1.2 RACIONAL DO ESTUDO

   Até o momento, não existem estudos prospectivos randomizados sobre o uso de corticosteroides na doença latente pelo HIV. Além disso, a dose baixa de prednisolona (5 mg/d) não é suficientemente testada para os riscos e benefícios para pacientes com HIV, especialmente para aqueles que vivem em ambientes pobres com maior risco de infecções. Este estudo avaliará o benefício e o perfil de segurança da terapia com prednisolona em baixas doses para pacientes em uma região com recursos limitados e alta prevalência de infecções.

   1.3 DESCRIÇÃO DO LOCAL

   O estudo será realizado no Centro Médico Bugando em Mwanza, Tanzânia.

2. OBJETIVOS DO ESTUDO

   2.1 PRIMÁRIO

   O objetivo primário do estudo é avaliar o efeito da terapia de baixa dose de prednisolona no tempo de progressão da doença pelo HIV. O tempo até a progressão é definido como o tempo entre a linha de base e a mudança do estágio para doença avançada (CDC estágio A3, B3 ou C) ou morte (consulte o Apêndice Va).

   2.2 SECUNDÁRIO

   Os seguintes objetivos secundários serão avaliados na mesma população de pacientes:

   • Quantidade de células CD4
   • Sobrevida geral
   • Perfil de segurança
   • Qualidade de vida
   • Estado do sistema imunológico, co-infecções
   • Caracterização de vírus por sequenciamento

3. DEFINIÇÃO DO PACIENTE

   Este é um estudo monocêntrico envolvendo 400 pacientes elegíveis.

   3.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

   • Teste de anticorpo HIV positivo. A infecção pelo HIV deve ser confirmada de acordo com as Diretrizes da OMS (ver Apêndice IX).
   • Pacientes adultos do sexo masculino ou feminino, idade ≥ 18 anos.
   • Os pacientes devem ter dado um consentimento informado e assinado um formulário de consentimento antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo (Apêndice VI).
   • Pacientes nos estágios A 1, 2, B 1, 2 do CDC (consulte o Apêndice Va) que ainda não precisam de ARVs.
   • Contagem de células CD4 ≥ 300 células/µl (para inclusão 300 células/µl por motivos de segurança).
   • Sem sintomas definidores de AIDS,
   • Status de desempenho da OMS de 0,1,2 (consulte o Apêndice II).

   3.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

   • Nenhuma gravidez. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no início do estudo.
   • Terapia prévia com ARVs.
   • Tuberculose ativa.
   • Resultados laboratoriais anormais, especialmente nível de glicose > 160 mg/dl, enzimas hepáticas (AST, ALT) ≥ 1,5 x LSN, bilirrubina ≥ 4 x LSN, fosfatase alcalina ≥ 5 x LSN, creatinina > 2,0 mg/dL (>176, 8 µmol).
   • Outras doenças graves, incluindo transtornos psiquiátricos.

4. PLANO DE ESTUDO

   4.1 DESENHO DO ESTUDO

   Este é um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de fase II de terapia oral com prednisolona em baixa dose para pacientes infectados pelo HIV com estágio A1,2 ou B1,2 do CDC (consulte o Apêndice Va).

   O estudo é monocêntrico e envolve 400 pacientes elegíveis na Tanzânia, divididos em:

   • 200 pacientes no grupo de medicação do estudo
   • 200 pacientes no grupo placebo

   O período de inscrição no estudo durará 12 meses (30 pacientes por mês). Seguir-se-á um período de estudo de 24 meses. Após 12 meses, será feita a primeira análise intermediária. Caso não haja aspectos de segurança negativos significativos, o estudo continuará pelos próximos 12 meses. Um período de acompanhamento para avaliação adicional pode ser adicionado.

   4.2 TRATAMENTO DO ESTUDO

   Os pacientes do Grupo de Tratamento receberão prednisolona 5 mg por via oral diariamente. O grupo placebo receberá um comprimido de placebo por via oral diariamente.

   4.3 MODIFICAÇÃO DE DOSE E ATRASO

   Não há modificação de dose planejada neste estudo. As reações relacionadas ao medicamento do estudo, como reações de hipersensibilidade, retenção de líquidos, hipertensão, úlcera gástrica e diabetes, serão tratadas de acordo com os padrões locais.

   4.4 DESCONTINUAÇÃO

   Os pacientes serão removidos do estudo pelos seguintes motivos:

   • progressão da doença: atualização do estágio clínico e/ou contagem de células CD4 < 200/µl, ambos exigindo o início da HAART ( = objetivo principal do estudo, estudo concluído);
   • desenvolvimento de toxicidade inaceitável não manejável por cuidados sintomáticos;
   • administração de tratamento antirretroviral;
   • violação significativa do protocolo no grupo prednisolona, ​​por ex. interrupção de tomar a medicação do estudo por mais de quatro semanas (conformidade);
   • gravidez;
   • consentimento retirado;
   • decisão do investigador.

   Os pacientes sempre podem recusar a participação no estudo e serão retirados.

   O motivo da remoção de todos os pacientes será documentado no formulário de relatório de caso. Os pacientes que não são elegíveis ou não são valiosos para a análise do estudo serão substituídos.

   4.5 TELA PRÉ-ESTUDO

   Os seguintes dados serão obtidos dentro de duas semanas antes da randomização:

   • consentimento informado e termo de consentimento assinado (consentimento em áudio para analfabetos);
   • histórico médico completo, incluindo datas e descrição do diagnóstico inicial de infecção pelo HIV, doenças concomitantes e medicação concomitante;
   • exame físico incluindo peso, altura, status de desempenho da OMS (Apêndice II);
   • sinais vitais: pressão arterial, pulsação, temperatura oral;
   • Estadiamento do HIV de acordo com o CDC: exame para sinais definidores de AIDS e contagem de células CD4;
   • radiografia de tórax para excluir tuberculose ativa;
   • escore curto de qualidade de vida;
   • exames laboratoriais clínicos: hemograma completo, glicose, enzimas hepáticas (AST e/ou ALT), bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina; teste de gravidez para pacientes do sexo feminino.

   4.6 RANDOMIZAÇÃO

   Depois de verificar a elegibilidade do paciente, o investigador solicitará a randomização. Uma lista de randomização será fornecida ao BMC. O número de randomização será fornecido pela enfermeira do estudo. A medicação do estudo é duplamente cega. A randomização de blocos pode ser usada.

   4.7 AVALIAÇÃO DURANTE O ESTUDO

   4.7.1 AVALIAÇÃO A CADA VISITA (MÊS 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   O paciente será examinado todos os meses para os seguintes parâmetros:

   • atualização do histórico médico, incluindo documentação de condições concomitantes, hospitalização e medicações concomitantes;
   • escore de qualidade de vida;
   • exame físico, incluindo peso e status de desempenho da OMS;
   • sinais vitais: pressão arterial, pulsação e temperatura oral;
   • Estadiamento do HIV de acordo com o CDC: exame para sinais definidores de AIDS e contagem de células CD4;
   • hemograma completo;
   • química sérica: nível de glicose, enzimas hepáticas (AST e/ou ALT), bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina;
   • teste de gravidez para pacientes do sexo feminino.
   • avaliação de toxicidade: Toxicidade é definida como um evento adverso (EA) relacionado ao medicamento do estudo de grau 3 (grave) ou 4 (risco de vida). A toxicidade será registrada à medida que ocorrer e classificada de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do NCI (consulte o Apêndice III). As toxicidades que não podem ser classificadas usando os Critérios Comuns de Toxicidade do NCI serão registradas como leves (assintomáticas), moderadas (sintomáticas, mas não interferem significativamente na função), graves (causando interferência significativa na função) ou com risco de vida.

   4.7.2 AVALIAÇÃO A CADA 3 MESES (EM ADICIONAL)

   • Teste de escarro para tuberculose.

   4.7.3 AVALIAÇÃO A CADA 6 MESES (EM ADICIONAL)

   • Radiografia de tórax para Tuberculose.
   • Teste de escarro para Tuberculose.

5. AVALIAÇÕES DO ESTUDO

   5.1 AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA

   5.1.1 TEMPO DE PROGRESSÃO

   O tempo de progressão é definido como o período de tempo entre a linha de base e a mudança de estadiamento (consulte o apêndice Va).

   Progressão é:

   • contagem de células CD4 ≤ 200 células/µl; (Estágio A3, B3)
   • CDC estágio clínico C; todas as contagens;
   • morte.

   5.1.2 QUANTIDADE DE CÉLULAS CD4

   O número de células CD4 na linha de base (= 100%) será comparado ao número durante o estudo (> 100%: aumento; < 100%: diminuição).

   5.1.3 QUALIDADE DE VIDA

   Algumas questões de qualidade de vida serão respondidas para cada paciente durante as visitas.

   5.1.4 SOBREVIVÊNCIA GERAL

   A duração da sobrevivência será determinada medindo o intervalo de tempo entre a dose inicial da medicação do estudo e a data da morte. A sobrevida global será avaliada no período prolongado de acompanhamento do estudo.

   5.2 MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA

   5.2.1 SUSPEITA DE RESPOSTA ADVERSA (SUSAR), EVENTO ADVERSO E TOXICIDADE

   Toxicidade é definida como uma Suspeita de Resposta Adversa (SUSAR) e Eventos Adversos (EA) relacionados ao medicamento do estudo Grau 3 (grave) ou 4 (risco de vida). Será avaliado com base em uma escala graduada de 0-4 usando os Critérios Comuns de Toxicidade do NCI (consulte o Apêndice III). Toxicidades que não podem ser classificadas usando os Critérios Comuns de Toxicidade do NCI serão classificadas como leves (assintomáticas), moderadas (sintomáticas, mas não interferem significativamente na função), graves (causando interferência significativa na função) ou com risco de vida.

   Os SUSAR são:

   Dor abdominal Hipertensão Diabetes Hiperglicemia Retenção de líquidos Pneumonia Gastrite Ganho de peso

   Os EAs são:

   Dor abdominal Náusea Candidíase Úlcera péptica Diarréia Pneumonia Febre Pele Herpes simples, zoster Vômitos Hepatite (função hepática) Infecção do trato urinário

   AEs e SUSARs serão monitorados durante cada visita usando uma página codificada no formulário de relatório de caso.

   A ocorrência de EAs adicionais pode ser adicionada.

   5.2.2 MEDIÇÕES LABORATORIAIS

   Testes bioquímicos e hematológicos serão realizados em amostras de sangue uma vez por mês em cada visita. Se ocorrerem EAs, testes adicionais devem ser feitos de acordo com os padrões locais.

   Para posterior análise laboratorial adicional, uma pequena quantidade de amostras de plasma e células T serão armazenadas no National Institute for Medical Research. Essas amostras serão analisadas na Alemanha (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) para identificação do estado de ativação do sistema imunológico, co-infecções e caracterização do vírus.

6. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

O estudo foi aprovado em comitês de ética em 21.02.2007 Número de aprovação: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Nome do Conselho: Instituto Nacional de Pesquisa Médica da Tanzânia Afiliação do Conselho: Tanzânia: Ministério da Saúde Telefone: +255222121400 E-mail: sede@nimr.or.tz ético e adicionalmente em 26.01.2007 Número de aprovação: CW 150/48 Nome do conselho: Bugando Medical Center, conselho de ética, Mwanza, Tanzânia Afiliação do conselho: Bugando Medical Center Telefone: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz