Fortschreiten der HIV-Erkrankung unter niedrig dosierten Kortikosteroiden (ProCort1)

1. EINLEITUNG

1. 1. HINTERGRUND

   Zur Behandlung einer fortgeschrittenen HIV-Infektion ist die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten (ARVs) nach aktuellen internationalen Standards die beste Option. Der Nutzen von ARVs ist am größten, wenn sie relativ spät im Krankheitsverlauf eingesetzt werden, üblicherweise nach einem Fortschreiten von Jahren. Aus globaler Sicht haben jedoch mehr als 90 % derjenigen, die ARVs weltweit benötigen, keinen Zugang zu ihnen.

   ARVs werden in frühen Infektionsstadien ohne signifikante Immunschwäche nicht eingesetzt. Obwohl ein unterschiedlicher Grad an Immunschwäche bereits in der frühen HIV-Erkrankung vorhanden sein kann, gibt es keine etablierte Behandlung für diese Phase.

   Immunschwäche ist mit einem Rückgang einer bestimmten Population von Lymphozyten, den CD4-Zellen oder T-Helferzellen, verbunden. Es scheint ein nützliches Konzept zu sein, zu postulieren, dass eine Behandlung, die diesen Verlust von CD4-Zellen verlangsamt, auch das Fortschreiten der HIV-Erkrankung verlangsamen könnte.

   In-vitro-Befunde und klinische Studien zeigten eine CD4-Zell-stabilisierende Wirkung von Kortikosteroiden. Erste klinische Studien basierten auf relativ hohen Dosierungen (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Diese sind aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen, z.B. Immunsuppression des zellulären Immunsystems, die Manifestation von Diabetes oder das Cushing-Syndrom.

   2005 haben Ulmer et al. berichteten in einer monozentrischen Open-Label-Studie über eine CD4-stabilisierende Wirkung unter der Gabe von niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl wurden eingeschlossen. Nach zwei Jahren zeigten die 28 behandelten Patienten 176,1 mehr CD4-Zellen als die von 62 Kontrollpatienten im Vergleich zu ihren Ausgangswerten (p 0,0009) und nach drei Jahren zeigten die 15 behandelten Patienten 236,2 mehr CD4-Zellen/µl als die von 33 Kontrollpatienten Patienten im Vergleich zu ihren Ausgangswerten (p = 0,0021). Der Beginn der Behandlung mit den teureren und toxischeren ARVs wurde verzögert.

   Basierend auf dieser Studie und zunehmender Erfahrung von Ulmer und anderen scheint es gerechtfertigt, die Wirkung von niedrig dosiertem Prednisolon auf den Verlauf der HIV-Erkrankung systematisch zu untersuchen. Die Kosten von 5 mg Prednisolon pro Tag bewegen sich in einer Größenordnung von 3 US $ pro Jahr (Action Medeor). Sollte sich herausstellen, dass niedrig dosiertes Prednisolon den Zeitraum bis zur Indikation ARVs verlängert, ohne dem Patienten untragbare Risiken aufzuerlegen, könnte dieser Ansatz eine sehr attraktive Zukunftsoption für Länder mit Gesundheitssystemen in ressourcenarmen Umgebungen sein.

   1.2 RATIONAL FÜR DIE STUDIE

   Bisher liegen keine prospektiv randomisierten Studien zum Einsatz von Kortikosteroiden bei latenter HIV-Erkrankung vor. Darüber hinaus ist niedrig dosiertes Prednisolon (5 mg/Tag) nicht ausreichend auf Risiken und Nutzen für HIV-Patienten getestet, insbesondere für diejenigen, die in ärmlichen Umgebungen mit einem höheren Infektionsrisiko leben. Diese Studie wird den Nutzen und das Sicherheitsprofil einer niedrig dosierten Prednisolon-Therapie für Patienten in einer Region mit begrenzten Ressourcen und hoher Prävalenz von Infektionen bewerten.

   1.3 WEBSITEBESCHREIBUNG

   Die Studie wird am Bugando Medical Center in Mwanza, Tansania, durchgeführt.

2. LERNZIELE

   2.1 PRIMÄR

   Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung der niedrig dosierten Prednisolon-Therapie auf die Zeit bis zum Fortschreiten der HIV-Erkrankung. Die Zeit bis zur Progression ist definiert als die Zeit zwischen dem Ausgangswert und dem Wechsel vom Staging zum fortgeschrittenen Krankheitsstadium (CDC-Stadium A3, B3 oder C) oder zum Tod (siehe Anhang Va).

   2.2 SEKUNDÄRE

   Die folgenden sekundären Ziele werden in derselben Patientenpopulation evaluiert:

   • Menge an CD4-Zellen
   • Gesamtüberleben
   • Sicherheitsprofil
   • Lebensqualität
   • Immunsystemstatus, Co-Infektionen
   • Viruscharakterisierung durch Sequenzierung

3. PATIENTEN-DEFINITION

   Dies ist eine monozentrische Studie mit 400 geeigneten Patienten.

   3.1 EINSCHLUSSKRITERIEN

   • Positiver HIV-Antikörpertest. Die HIV-Infektion muss gemäß den WHO-Richtlinien bestätigt werden (siehe Anhang IX).
   • Erwachsene männliche oder weibliche Patienten, Alter ≥ 18 Jahre.
   • Die Patienten müssen vor Beginn der protokollspezifischen Verfahren (Anhang VI) eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abgegeben und ein Einverständnisformular unterzeichnet haben.
   • Patienten im CDC-Stadium A 1, 2, B 1, 2 (siehe Anhang Va), die noch keine ARVs benötigen.
   • CD4-Zellzahl ≥ 300 Zellen/µl (bei Aufnahme 300 Zellen/µl aus Sicherheitsgründen).
   • Keine AIDS-definierenden Symptome,
   • WHO-Leistungsstatus von 0,1,2 (siehe Anhang II).

   3.2 AUSSCHLUSSKRITERIEN

   • Keine Schwangerschaft. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen.
   • Vorherige Therapie mit ARVs.
   • Aktive Tuberkulose.
   • Auffällige Laborwerte, insbesondere Glukosespiegel > 160 mg/dl, Leberenzyme (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, Bilirubin ≥ 4 x ULN, alkalische Phosphatase ≥ 5 x ULN, Kreatinin > 2,0 mg/dL (>176, 8 µmol).
   • Schwerwiegende andere Krankheiten, einschließlich psychiatrischer Störungen.

4. STUDIENPLAN

   4.1 STUDIENDESIGN

   Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-II-Studie zur oralen Prednisolon-Therapie in niedriger Dosis bei HIV-infizierten Patienten im CDC-Stadium A1,2 oder B1,2 (siehe Anhang Va).

   Die Studie ist monozentrisch und umfasst 400 geeignete Patienten in Tansania, unterteilt in:

   • 200 Patienten in der Studienmedikationsgruppe
   • 200 Patienten in der Placebo-Gruppe

   Der Aufnahmezeitraum für die Studie dauert 12 Monate (30 Patienten pro Monat). Es folgt eine Studienzeit von 24 Monaten. Nach 12 Monaten erfolgt die erste Zwischenanalyse. Falls keine signifikanten negativen Sicherheitsaspekte vorliegen, wird die Studie für die nächsten 12 Monate fortgesetzt. Ein Nachbeobachtungszeitraum zur weiteren Auswertung kann hinzugefügt werden.

   4.2 STUDIENBEHANDLUNG

   Die Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten täglich 5 mg Prednisolon per os. Die Placebo-Gruppe erhält täglich eine Placebo-Tablette per os.

   4.3 DOSISÄNDERUNG UND VERZÖGERUNG

   In dieser Studie ist keine Dosisanpassung geplant. Studienmedikamentenbedingte Reaktionen wie Überempfindlichkeitsreaktionen, Flüssigkeitsretention, Bluthochdruck, Magengeschwüre und Diabetes werden gemäß den örtlichen Standards behandelt.

   4.4 EINSTELLUNG

   Patienten werden aus folgenden Gründen aus der Studie ausgeschlossen:

   • Krankheitsverlauf: Erhöhung des klinischen Stadiums und/oder CD4-Zellzahl < 200/µl, beides erfordert Beginn einer HAART (= primäres Studienziel, Studie abgeschlossen);
   • Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität, die durch symptomatische Behandlung nicht beherrschbar ist;
   • Verabreichung einer antiretroviralen Behandlung;
   • signifikanter Protokollverstoß in der Prednisolon-Gruppe, z. Unterbrechung der Einnahme der Studienmedikation für mehr als vier Wochen (Compliance);
   • Schwangerschaft;
   • Einwilligung zurückgezogen;
   • Entscheidung des Ermittlers.

   Patienten können die Teilnahme an der Studie immer ablehnen und werden zurückgezogen.

   Der Grund für die Entfernung wird für alle Patienten auf dem Fallberichtsformular dokumentiert. Patienten, die für die Studienanalyse nicht in Frage kommen oder keine Wertgegenstände haben, werden ersetzt.

   4.5 VORSTUDIENBILDSCHIRM

   Die folgenden Daten werden innerhalb von zwei Wochen vor der Randomisierung erhoben:

   • Einverständniserklärung und unterschriebenes Einverständnisformular (Audio-Einwilligung für Analphabeten);
   • vollständige Anamnese mit Datum und Beschreibung der Erstdiagnose einer HIV-Infektion, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation;
   • körperliche Untersuchung einschließlich Gewicht, Größe, WHO-Leistungsstatus (Anhang II);
   • Vitalzeichen: Blutdruck, Pulsfrequenz, Mundtemperatur;
   • HIV-Staging nach CDC: Untersuchung auf AIDS-definierende Zeichen und CD4-Zellzahl;
   • Röntgenaufnahme des Brustkorbs zum Ausschluss einer aktiven Tuberkulose;
   • kurzer Lebensqualitätsscore;
   • klinische Labortests: großes Blutbild, Glukose, Leberenzyme (AST und/oder ALT), Bilirubin, alkalische Phosphatase, Kreatinin; Schwangerschaftstest für weibliche Patienten.

   4.6 RANDOMISIERUNG

   Nachdem die Eignung des Patienten geprüft wurde, fordert der Prüfer die Randomisierung an. Dem BMC wird eine Randomisierungsliste zur Verfügung gestellt. Die Randomisierungsnummer wird von der Study Nurse vergeben. Die Studienmedikation ist doppelblind. Block-Randomisierung kann verwendet werden.

   4.7 BEWERTUNG WÄHREND DER STUDIE

   4.7.1 BEWERTUNG JEDES BESUCH (MONAT 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Der Patient wird monatlich auf folgende Parameter untersucht:

   • Anamneseaktualisierung, einschließlich Dokumentation von Begleiterkrankungen, Krankenhausaufenthalten und Begleitmedikationen;
   • Lebensqualitäts-Score;
   • körperliche Untersuchung einschließlich Gewicht und WHO-Leistungsstatus;
   • Vitalzeichen: Blutdruck, Pulsfrequenz und Mundtemperatur;
   • HIV-Staging nach CDC: Untersuchung auf AIDS-definierende Zeichen und CD4-Zellzahl;
   • vollständiges hämatologisches Blutbild;
   • Serumchemie: Glukosespiegel, Leberenzyme (AST und/oder ALT), Bilirubin, alkalische Phosphatase, Kreatinin;
   • Schwangerschaftstest für weibliche Patienten.
   • Bewertung der Toxizität: Die Toxizität ist definiert als ein mit dem Studienmedikament verbundenes unerwünschtes Ereignis (AE) Grad 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlich). Die Toxizität wird aufgezeichnet, sobald sie auftritt, und gemäß den NCI Common Toxicity Criteria (siehe Anhang III) eingestuft. Toxizitäten, die nicht anhand der NCI Common Toxicity Criteria eingestuft werden können, werden als mild (asymptomatisch), moderat (symptomatisch, aber ohne signifikante Beeinträchtigung der Funktion), schwer (verursacht signifikante Beeinträchtigung der Funktion) oder lebensbedrohlich erfasst.

   4.7.2 AUSWERTUNG ALLE 3 MONATE (ZUSÄTZLICH)

   • Sputumtest auf Tuberkulose.

   4.7.3 AUSWERTUNG ALLE 6 MONATE (ZUSÄTZLICH)

   • Röntgen-Thorax für Tuberkulose.
   • Sputumtest für Tuberkulose.

5. STUDIENAUSWERTUNGEN

   5.1 WIRKSAMKEITSBEWERTUNG

   5.1.1 ZEIT BIS ZUM FORTSCHRITT

   Die Zeit bis zur Progression ist definiert als der Zeitraum zwischen dem Ausgangswert und dem Staging-Wechsel (siehe Anhang Va).

   Progression ist:

   • CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/µl; (Stufe A3, B3 )
   • CDC klinisches Stadium C; alles zählt;
   • Tod.

   5.1.2 ANZAHL DER CD4-ZELLEN

   Die Anzahl der CD4-Zellen zu Studienbeginn (= 100 %) wird mit der Anzahl während der Studie verglichen (> 100 %: Zunahme; < 100 %: Abnahme).

   5.1.3 LEBENSQUALITÄT

   Während der Besuche werden für jeden Patienten einige Fragen zur Lebensqualität beantwortet.

   5.1.4 GESAMTÜBERLEBEN

   Die Überlebensdauer wird bestimmt, indem das Zeitintervall zwischen der Anfangsdosis der Studienmedikation und dem Todesdatum gemessen wird. Das Gesamtüberleben wird in der verlängerten Nachbeobachtungszeit der Studie bewertet.

   5.2 METHODEN ZUR SICHERHEITSBEWERTUNG

   5.2.1 VERMUTLICHE NEBENWIRKUNGEN (SUSAR), NEBENWIRKUNGEN UND TOXIZITÄT

   Toxizität ist definiert als ein mit dem Studienmedikament verbundenes vermutetes unerwünschtes Ansprechen (SUSAR) und unerwünschte Ereignisse (AE) Grad 3 (schwer) oder 4 (lebensbedrohlich). Es wird anhand einer Skala von 0-4 unter Verwendung der NCI Common Toxicity Criteria bewertet (siehe Anhang III). Toxizitäten, die nicht anhand der NCI Common Toxicity Criteria eingestuft werden können, werden als mild (asymptomatisch), moderat (symptomatisch, aber ohne signifikante Beeinträchtigung der Funktion), schwer (verursacht signifikante Beeinträchtigung der Funktion) oder lebensbedrohlich eingestuft.

   Die SUSAR sind:

   Bauchschmerzen Bluthochdruck Diabetes Hyperglykämie Flüssigkeitsretention Pneumonie Gastritis Gewichtszunahme

   Die AE sind:

   Bauchschmerzen Übelkeit Candidiasis Magengeschwür Durchfall Lungenentzündung Fieber Haut Herpes simplex, Zoster Erbrechen Hepatitis (Leberfunktion) Harnwegsinfektion

   UEs und SUSARs werden bei jedem Besuch überwacht, indem eine fest codierte Seite im Fallberichtsformular verwendet wird.

   Zusätzlich auftretende UEs können hinzugefügt werden.

   5.2.2 LABORMESSUNGEN

   Einmal im Monat werden bei jedem Besuch biochemische und hämatologische Tests an Blutproben durchgeführt. Wenn UEs auftreten, müssen zusätzliche Tests gemäß den lokalen Standards durchgeführt werden.

   Für spätere zusätzliche Laboranalysen wird eine kleine Menge Plasmaproben und T-Zellen im National Institute for Medical Research aufbewahrt. Diese Proben werden in Deutschland (Medizinisches Missionsinstitut, Universität Würzburg) analysiert, um den Status der Aktivierung des Immunsystems, Co-Infektionen und Viruscharakterisierung zu identifizieren.

6. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Die Studie wurde am 21.02.2007 von Ethikkommissionen genehmigt Zulassungsnummer: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Vorstandsname: National Institute for Medical Research Tansania Vorstandszugehörigkeit: Tansania: Gesundheitsministerium Telefon: +255222121400 E-Mail: Hauptquartier@nimr.or.tz ethische und zusätzlich at den 26.01.2007 Zulassungsnummer: CW 150/48 Name des Vorstandes: Bugando Medical Center, Ethikrat, Mwanza, Tansania Zugehörigkeit zum Vorstand: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-Mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz