Progresjon av HIV-sykdom under lavdose kortikosteroider (ProCort1)

1. INTRODUKSJON

1. 1 BAKGRUNN

   For behandling ved avansert HIV-infeksjon er kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler (ARV) det beste alternativet under gjeldende internasjonale standarder. Fordelen med ARV er best hvis de brukes relativt sent i sykdomsforløpet, vanligvis etter en progresjon på flere år. I et globalt perspektiv har imidlertid mer enn 90 % av de som trenger ARV over hele verden, ikke tilgang til dem.

   ARV-er brukes ikke i tidlige stadier av infeksjon uten betydelig immunsvikt. Selv om en variabel grad av immunsvikt kan være tilstede selv ved tidlig HIV-sykdom, er det ingen etablert behandling for denne fasen.

   Immunsvikt er assosiert med en nedgang i en viss populasjon av lymfocytter, CD4-cellene eller T-hjelpeceller. Det ser ut til å være et nyttig konsept å postulere at en behandling som bremser dette tapet av CD4-celler også kan bremse utviklingen av HIV-sykdom.

   In vitro-funn og kliniske studier viste en CD4-cellestabiliserende effekt av kortikosteroider. De første kliniske studiene var basert på relativt høye doser (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Disse er neppe forsvarlige over lengre tid, på grunn av mange bivirkninger, f.eks. immunsuppresjon av det cellulære immunsystemet, manifestasjonen av diabetes eller Cushings syndrom.

   I 2005 ble Ulmer et al. rapporterte i en monosentrisk åpen studie en CD4-stabiliserende effekt under administrering av lavdose prednisolon (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Pasienter med mer enn 300 CD4-celler/µl ble inkludert. Etter to år presenterte de 28 pasientene på behandling 176,1 flere CD4-celler enn de til 62 kontrollpasienter sammenlignet med baseline-tellingene deres (p 0,0009), og etter tre år presenterte de 15 pasientene på behandling 236,2 flere CD4-celler/µl enn de til 33 kontroller. pasienter sammenlignet med baseline-tall (p = 0,0021). Oppstart av behandling med de dyrere og toksiske ARV-ene ble forsinket.

   Basert på denne studien og en økende erfaring fra Ulmer og andre, synes det å være berettiget å systematisk undersøke effekten av lavdose prednisolon på progresjon av HIV-sykdom. Kostnadene for 5 mg prednisolon per dag er i området 3 US $ per år (Action Medeor). Hvis det skulle vise seg at lavdose prednisolon forlenger perioden inntil ARV blir indisert uten å påføre pasienten utålelig risiko, kan denne tilnærmingen være et svært attraktivt fremtidig alternativ for land med helsesystemer i ressurssvake omgivelser.

   1.2 RASJONELL FOR STUDIEN

   Til nå er det ingen prospektive randomiserte studier på bruk av kortikosteroider ved latent HIV-sykdom. Videre er lavdose prednisolon (5 mg/d) ikke tilstrekkelig testet for risiko og fordeler for HIV-pasienter, spesielt for de som bor i fattige omgivelser med høyere risiko for infeksjoner. Denne studien vil vurdere nytten og sikkerhetsprofilen for lavdose prednisolonbehandling for pasienter i en region med begrensede ressurser og høy forekomst av infeksjoner.

   1.3 NETTSIDEBESKRIVELSE

   Studien vil bli utført ved Bugando Medical Center i Mwanza, Tanzania.

2. STUDIEMÅL

   2.1 PRIMÆR

   Hovedmålet med studien er å vurdere effekten av lavdose prednisolonbehandling på tiden til progresjon av HIV-sykdom. Tiden til progresjon er definert som tiden mellom baseline og endring av stadie til avansert sykdom (CDC stadium A3, B3 eller C) eller død (se vedlegg Va).

   2.2 SEKUNDÆR

   Følgende sekundære mål vil bli evaluert i samme pasientpopulasjon:

   • Mengde CD4-celler
   • Samlet overlevelse
   • Sikkerhetsprofil
   • Livskvalitet
   • Immunsystemstatus, samtidige infeksjoner
   • Viruskarakterisering ved sekvensering

3. PASIENTDEFINISJON

   Dette er en monosentrert studie som involverer 400 kvalifiserte pasienter.

   3.1 INKLUSJONSKRITERIER

   • Positiv HIV-antistofftest. HIV-infeksjonen må bekreftes i henhold til WHOs retningslinjer (se vedlegg IX).
   • Voksne mannlige eller kvinnelige pasienter, alder ≥ 18 år.
   • Pasienter må ha gitt et informert samtykke og signert et samtykkeskjema før de starter protokollspesifikke prosedyrer (vedlegg VI).
   • Pasienter i CDC-stadium A 1, 2, B 1, 2 (se vedlegg Va) som ennå ikke har behov for ARV.
   • CD4-celletall ≥ 300 celler/µl (for inkludering 300 celler/µl av sikkerhetsgrunner).
   • Ingen AIDS-definerende symptomer,
   • WHO ytelsesstatus på 0,1,2 (se vedlegg II).

   3.2 UTSLUTTELSESKRITERIER

   • Ingen graviditet. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved studiestart.
   • Tidligere behandling med ARV.
   • Aktiv tuberkulose.
   • Unormale laboratorieresultater, spesielt glukosenivå > 160 mg/dl, leverenzymer (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubin ≥ 4 x ULN, alkalisk fosfatase ≥ 5 x ULN, kreatinin > 2,0 mg/dL (> 176, 8 µmol).
   • Alvorlige andre sykdommer, inkludert psykiatriske lidelser.

4. STUDIEPLAN

   4.1 STUDIEDESIGN

   Dette er en dobbeltblindet, randomisert, fase II placebokontrollert klinisk studie av oral lavdose prednisolonbehandling for HIV-infiserte pasienter med CDC Stadium A1,2 eller B1,2 (se vedlegg Va).

   Forsøket er monosentrert og involverer 400 kvalifiserte pasienter i Tanzania, fordelt på:

   • 200 pasienter i studiemedisinsk gruppe
   • 200 pasienter i placebogruppen

   Studieregistreringsperioden vil vare i 12 måneder (30 pasienter per måned). En studieperiode på 24 måneder vil følge. Etter 12 måneder vil den første mellomanalysen gjøres. I tilfelle ingen vesentlige negative sikkerhetsaspekter, vil studien fortsette i de neste 12 månedene. En oppfølgingsperiode for videre evaluering kan legges til.

   4.2 STUDIEBEHANDLING

   Pasientene i Behandlingsgruppen vil få prednisolon 5 mg per os daglig. Placebogruppen vil få én tablett placebo per os daglig.

   4.3 DOSEENDRING OG FORSINKELSE

   Det er ingen doseendring planlagt i denne studien. Studiemedisinrelaterte reaksjoner som overfølsomhetsreaksjoner, væskeretensjon, hypertensjon, magesår og diabetes vil bli behandlet i henhold til lokale standarder.

   4.4 AVVIKLING

   Pasienter vil bli fjernet fra studien av følgende årsaker:

   • sykdomsprogresjon: oppgradering av klinisk stadium og/eller CD4-celletall < 200/µl, begge krever oppstart av HAART (= primær studiemål, studie fullført);
   • utvikling av uakseptabel toksisitet som ikke kan håndteres av symptomatisk behandling;
   • administrering av antiretroviral behandling;
   • betydelig protokollbrudd i prednisolongruppen, f.eks. avbrudd av å ta studiemedisinen i mer enn fire uker (compliance);
   • svangerskap;
   • samtykke trukket tilbake;
   • etterforskerens avgjørelse.

   Pasienter har alltid lov til å nekte å delta i studien og vil bli trukket tilbake.

   Årsaken til fjerning for alle pasienter vil bli dokumentert på saksskjemaet. Pasienter som ikke er kvalifisert eller ikke er verdifulle for studieanalysen vil bli erstattet.

   4.5 FORSTUDIESKJERM

   Følgende data vil bli innhentet innen to uker før randomisering:

   • informert samtykke og signert samtykkeskjema (lydsamtykke for analfabeter);
   • fullstendig sykehistorie inkludert datoer og beskrivelse av første diagnose av HIV-infeksjon, samtidige sykdommer og samtidig medisinering;
   • fysisk undersøkelse inkludert vekt, høyde, WHO ytelsesstatus (vedlegg II);
   • vitale tegn: blodtrykk, puls, oral temperatur;
   • HIV-stadie i henhold til CDC: undersøkelse for AIDS-definerende tegn og CD4-celletall;
   • røntgen av brystet for å utelukke aktiv tuberkulose;
   • kort livskvalitetsscore;
   • kliniske laboratorietester: full blodtelling, glukose, leverenzymer (AST og/eller ALAT), bilirubin, alkalisk fosfatase, kreatinin; graviditetstest for kvinnelige pasienter.

   4.6 RANDOMISERING

   Etter å ha sjekket pasientens kvalifisering, vil utrederen be om randomisering. En randomiseringsliste vil bli gitt til BMC. Randomiseringsnummeret vil bli gitt av studiesykepleieren. Studiemedisinen er dobbeltblind. Blokkrandomisering kan brukes.

   4.7 EVALUERING UNDER STUDIEN

   4.7.1 EVALUERING HVERT BESØK (MÅNED 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Pasienten vil bli undersøkt hver måned for følgende parametere:

   • oppdatering av sykehistorien, inkludert dokumentasjon av samtidige tilstander, sykehusinnleggelse og samtidige medisiner;
   • livskvalitetspoeng;
   • fysisk undersøkelse inkludert vekt og WHO ytelsesstatus;
   • vitale tegn: blodtrykk, puls og oral temperatur;
   • HIV-stadie i henhold til CDC: undersøkelse for AIDS-definerende tegn og CD4-celletall;
   • full hematologisk blodtelling;
   • serumkjemi: glukosenivå, leverenzymer (AST og/eller ALT), bilirubin, alkalisk fosfatase, kreatinin;
   • graviditetstest for kvinnelige pasienter.
   • toksisitetsevaluering: Toksisitet er definert som en studielegemiddelrelatert bivirkning (AE) grad 3 (alvorlig) eller 4 (livstruende). Toksisitet vil bli registrert etter hvert som den oppstår og gradert i henhold til NCI Common Toxicity Criteria (se vedlegg III). Toksisiteter som ikke kan graderes ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria vil bli registrert som milde (asymptomatiske), moderate (symptomatiske, men som ikke forstyrrer funksjonen vesentlig), alvorlige (som forårsaker betydelig forstyrrelse av funksjonen) eller livstruende.

   4.7.2 EVALUERING HVER 3. MÅNED (I TILLEGG)

   • Sputumtest for tuberkulose.

   4.7.3 EVALUERING HVER 6. MÅNED (I TILLEGG)

   • Røntgen thorax for tuberkulose.
   • Sputumtest for tuberkulose.

5. STUDIE VURDERINGER

   5.1 EFFEKTIVITETSVURDERING

   5.1.1 TID TIL PROGRESJON

   Tiden til progresjon er definert som tidsperioden mellom baseline og endring av stadieinstitusjon (se vedlegg Va).

   Progresjon er:

   • CD4-celletall ≤ 200 celler/µl; (Trinn A3, B3 )
   • CDC klinisk stadium C; alt teller;
   • død.

   5.1.2 MENGDE CD4-CELLER

   Antallet CD4-celler ved baseline (= 100 %) vil bli sammenlignet med antallet under studien (> 100 %: økning; < 100 %: reduksjon).

   5.1.3 LIVSKVALITET

   Noen spørsmål om livskvalitet vil bli utfylt for hver pasient under besøkene.

   5.1.4 SAMLET OVERLEVELSE

   Varigheten av overlevelse vil bli bestemt ved å måle tidsintervallet mellom den første dosen av studiemedisinen og dødsdatoen. Den totale overlevelsen vil bli evaluert i den forlengede oppfølgingsperioden av studien.

   5.2 METODER FOR SIKKERHETSVURDERING

   5.2.1 MISTENKT BIVIRKNING (SUSAR), BIVIRKNING OG TOKSISITET

   Toksisitet er definert som en studielegemiddelrelatert mistenkt bivirkning (SUSAR) og bivirkninger (AE) grad 3 (alvorlig) eller 4 (livstruende). Det vil bli evaluert basert på en gradert skala fra 0-4 ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria (se vedlegg III). Toksisiteter som ikke kan graderes ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria vil bli gradert som milde (asymptomatiske), moderate (symptomatiske, men som ikke påvirker funksjonen vesentlig), alvorlige (som forårsaker betydelig forstyrrelse av funksjonen) eller livstruende.

   SUSAR-ene er:

   Magesmerter Hypertensjon Diabetes Hyperglykemi Væskeretensjon Pneumoni Gastritt Vektøkning

   AE-ene er:

   Magesmerter Kvalme Candidiasis Magesår Diaré Lungebetennelse Feber Hud Herpes simplex,zoster Oppkast Hepatitt (leverfunksjon) Urinveisinfeksjon

   AE-er og SUSAR-er vil bli overvåket under hvert besøk ved å bruke en hardkodet side i saksrapportskjemaet.

   Ytterligere AE som oppstår kan legges til.

   5.2.2 LABORATORIEMÅLINGER

   Biokjemiske og hematologiske tester vil bli utført på blodprøver en gang i måneden ved hvert besøk. Hvis AE-er oppstår, må ytterligere tester utføres i henhold til lokale standarder.

   For senere ytterligere laboratorieanalyse vil en liten mengde plasmaprøver og T-celler lagres ved Nasjonalt institutt for medisinsk forskning. Disse prøvene vil bli analysert i Tyskland (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) for å identifisere status for aktivering av immunsystemet, samtidige infeksjoner og viruskarakterisering.

6. ETISKE VURDERINGER

Studien ble godkjent i etiske styrekomiteer 21.02.2007 Godkjenningsnummer: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Styrets navn: National Institute for Medical Research Tanzania Styretilknytning: Tanzania: Helsedepartementet Telefon: +255222121400 E-post: headquarters@nimr.or.tz etisk og i tillegg på den 26.01.2007 Godkjenningsnummer: CW 150/48 Styrets navn: Bugando Medical Center, Ethic Board, Mwanza, Tanzania Styretilknytning: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-post: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz