Прогрессирование ВИЧ-заболевания на фоне низких доз кортикостероидов (ProCort1)

1. ВВЕДЕНИЕ

1. 1. ИСТОРИЯ

   Для лечения поздних стадий ВИЧ-инфекции комбинированная терапия антиретровирусными препаратами (АРВ) является наилучшим вариантом в соответствии с действующими международными стандартами. Польза от АРВ-препаратов будет максимальной, если они будут применяться относительно поздно в ходе болезни, обычно по прошествии нескольких лет. Однако в глобальном масштабе более 90% нуждающихся в АРВ-препаратах во всем мире не имеют к ним доступа.

   АРВ-препараты не применяют на ранних стадиях инфекции без выраженного иммунодефицита. Хотя различная степень иммунодефицита может присутствовать даже на ранней стадии ВИЧ-инфекции, общепринятого лечения для этой фазы не существует.

   Иммунодефицит связан со снижением определенной популяции лимфоцитов, клеток CD4 или Т-хелперов. Представляется полезным постулировать, что лечение, замедляющее потерю клеток CD4, может также замедлить прогрессирование ВИЧ-инфекции.

   Результаты исследований in vitro и клинические исследования показали стабилизирующий эффект кортикостероидов на клетки CD4. Первые клинические исследования были основаны на относительно высоких дозировках (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004). Это вряд ли оправдано в течение более длительного времени из-за многочисленных побочных эффектов, например. иммуносупрессия клеточного иммунитета, проявление сахарного диабета или синдрома Кушинга.

   В 2005 г. Ulmer и соавт. в моноцентровом открытом исследовании сообщили о CD4-стабилизирующем эффекте при назначении низких доз преднизолона (5 мг/сут) (Ulmer A 2005). Были включены пациенты с более чем 300 клеток CD4/мкл. Через два года у 28 пациентов, получавших лечение, было на 176,1 клеток больше CD4, чем у 62 пациентов контрольной группы, по сравнению с исходным уровнем (p = 0,0009), а через три года у 15 пациентов, получавших лечение, было на 236,2 больше клеток CD4/мкл, чем у 33 пациентов контрольной группы. пациентов по сравнению с исходным уровнем (p = 0,0021). Начало лечения более дорогими и токсичными АРВ-препаратами было отложено.

   Основываясь на этом исследовании и растущем опыте Ulmer и других, представляется оправданным систематическое исследование влияния малых доз преднизолона на прогрессирование ВИЧ-инфекции. Стоимость 5 мг преднизолона в сутки находится в пределах 3 долларов США в год (Action Medeor). Если окажется, что низкая доза преднизолона продлевает период до появления показаний к АРВ-препаратам, не создавая при этом неприемлемого риска для пациента, этот подход может стать очень привлекательным будущим вариантом для стран с системами здравоохранения в условиях ограниченных ресурсов.

   1.2 ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

   До настоящего времени не проводилось проспективных рандомизированных исследований по применению кортикостероидов при латентном течении ВИЧ-инфекции. Кроме того, низкая доза преднизолона (5 мг/сутки) недостаточно проверена на предмет риска и пользы для пациентов с ВИЧ, особенно для тех, кто живет в бедных условиях с повышенным риском инфекций. В этом исследовании будут оцениваться преимущества и профиль безопасности терапии низкими дозами преднизолона у пациентов в регионе с ограниченными ресурсами и высокой распространенностью инфекций.

   1.3 ОПИСАНИЕ САЙТА

   Исследование будет проводиться в медицинском центре Бугандо в Мванзе, Танзания.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

   2.1 ОСНОВНОЙ

   Основной целью исследования является оценка влияния терапии низкими дозами преднизолона на время до прогрессирования ВИЧ-инфекции. Время до прогрессирования определяется как время между исходным уровнем и изменением стадии на прогрессирующую стадию (стадия CDC A3, B3 или C) или смерть (см. Приложение Va).

   2.2 ВТОРИЧНЫЙ

   Следующие вторичные цели будут оцениваться в той же популяции пациентов:

   • Количество клеток CD4
   • Общая выживаемость
   • Профиль безопасности
   • Качество жизни
   • Состояние иммунной системы, сопутствующие инфекции
   • Характеристика вируса секвенированием

3. ПАЦИЕНТ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

   Это моноцентровое исследование с участием 400 подходящих пациентов.

   3.1 КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

   • Положительный тест на антитела к ВИЧ. ВИЧ-инфекция должна быть подтверждена в соответствии с рекомендациями ВОЗ (см. Приложение IX).
   • Взрослые пациенты мужского или женского пола, возраст ≥ 18 лет.
   • Пациенты должны дать информированное согласие и подписать форму согласия до начала процедур, определенных протоколом (Приложение VI).
   • Пациенты в стадии CDC A 1, 2, B 1, 2 (см. Приложение Va), еще не нуждающиеся в АРВ-препаратах.
   • Количество клеток CD4 ≥ 300 клеток/мкл (для включения 300 клеток/мкл по соображениям безопасности).
   • Отсутствие симптомов, характерных для СПИДа,
   • Статус эффективности ВОЗ 0,1,2 (см. Приложение II).

   3.2 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

   • Нет беременности. Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при включении в исследование.
   • Предшествующая терапия АРВ-препаратами.
   • Активный туберкулез.
   • Отклонения от нормы лабораторных результатов, особенно уровень глюкозы > 160 мг/дл, ферменты печени (АСТ, АЛТ) ≥ 1,5 х ВГН, билирубин ≥ 4 х ВГН, щелочная фосфатаза ≥ 5 х ВГН, креатинин > 2,0 мг/дл (>176, 8 мкмоль).
   • Другие серьезные заболевания, в том числе психические расстройства.

4. ПЛАН ОБУЧЕНИЯ

   4.1 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

   Это двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы пероральной терапии низкими дозами преднизолона у ВИЧ-инфицированных пациентов со стадиями CDC A1,2 или B1,2 (см. Приложение Va).

   Исследование является моноцентровым и включает 400 подходящих пациентов в Танзании, разделенных на:

   • 200 пациентов в группе исследуемого препарата
   • 200 пациентов в группе плацебо

   Период набора в исследование продлится 12 месяцев (30 пациентов в месяц). Последует период обучения продолжительностью 24 месяца. Через 12 месяцев будет сделан первый промежуточный анализ. В случае отсутствия существенных негативных аспектов безопасности исследование будет продолжено в течение следующих 12 месяцев. Можно добавить период наблюдения для дальнейшей оценки.

   4.2 ЛЕЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

   Пациенты в группе лечения будут получать преднизолон 5 мг перорально ежедневно. Группа плацебо будет получать одну таблетку плацебо per os ежедневно.

   4.3 МОДИФИКАЦИЯ ДОЗЫ И ЗАДЕРЖКА

   В этом исследовании не планируется изменение дозы. Реакции, связанные с исследуемым препаратом, такие как реакции гиперчувствительности, задержка жидкости, гипертония, язва желудка и диабет, будут лечиться в соответствии с местными стандартами.

   4.4 ПРЕКРАЩЕНИЕ

   Пациенты будут исключены из исследования по следующим причинам:

   • прогрессирование заболевания: улучшение клинической стадии и/или количество клеток CD4 < 200/мкл, что требует начала ВААРТ (= основная цель исследования, исследование завершено);
   • развитие неприемлемой токсичности, не управляемой симптоматической терапией;
   • назначение антиретровирусного лечения;
   • значительное нарушение протокола в группе преднизолона, т.е. прерывание приема исследуемого препарата более чем на четыре недели (соблюдение режима);
   • беременность;
   • согласие отозвано;
   • постановление следователя.

   Пациентам всегда разрешается отказаться от участия в исследовании, и они будут исключены из исследования.

   Причина удаления для всех пациентов будет задокументирована в форме истории болезни. Пациенты, которые не соответствуют требованиям или не представляют ценности для анализа исследования, будут заменены.

   4.5 ЭКРАН ПЕРЕД ИССЛЕДОВАНИЕМ

   Следующие данные будут получены в течение двух недель до рандомизации:

   • информированное согласие и подписанная форма согласия (аудиосогласие для неграмотных лиц);
   • полная история болезни, включая даты и описание первоначального диагноза ВИЧ-инфекции, сопутствующих заболеваний и сопутствующего лечения;
   • физикальное обследование, включая вес, рост, общее состояние ВОЗ (Приложение II);
   • показатели жизнедеятельности: артериальное давление, частота пульса, температура полости рта;
   • Стадирование ВИЧ в соответствии с CDC: обследование на признаки, определяющие СПИД, и количество клеток CD4;
   • рентген грудной клетки для исключения активного туберкулеза;
   • короткая оценка качества жизни;
   • клинико-лабораторные исследования: общий анализ крови, глюкоза, ферменты печени (АСТ и/или АЛТ), билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин; тест на беременность для пациентов женского пола.

   4.6 РАНДОМИЗАЦИЯ

   После проверки пригодности пациента исследователь запросит рандомизацию. Список рандомизации будет предоставлен BMC. Номер рандомизации будет предоставлен исследовательской медсестрой. Исследуемый препарат является двойным слепым. Можно использовать блочную рандомизацию.

   4.7 ОЦЕНКА ВО ВРЕМЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

   4.7.1 ОЦЕНКА КАЖДОГО ПОСЕЩЕНИЯ (МЕСЯЦ 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Пациент будет обследоваться каждый месяц по следующим параметрам:

   • обновление истории болезни, включая документирование сопутствующих заболеваний, госпитализаций и сопутствующих лекарств;
   • показатель качества жизни;
   • физикальное обследование, включая вес и статус работоспособности ВОЗ;
   • показатели жизнедеятельности: артериальное давление, частота пульса и температура полости рта;
   • Стадирование ВИЧ в соответствии с CDC: обследование на признаки, определяющие СПИД, и количество клеток CD4;
   • общий гематологический анализ крови;
   • биохимический анализ сыворотки: уровень глюкозы, ферменты печени (АСТ и/или АЛТ), билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин;
   • тест на беременность для пациентов женского пола.
   • оценка токсичности: Токсичность определяется как связанное с исследуемым лекарственным средством нежелательное явление (AE) степени 3 (тяжелое) или 4 (угрожающее жизни). Токсичность будет регистрироваться по мере ее возникновения и оцениваться в соответствии с общими критериями токсичности NCI (см. Приложение III). Токсичность, которая не может быть классифицирована с использованием общих критериев токсичности NCI, будет регистрироваться как легкая (бессимптомная), умеренная (симптоматическая, но существенно не влияющая на функцию), тяжелая (вызывающая значительное нарушение функции) или опасная для жизни.

   4.7.2 ОЦЕНКА КАЖДЫЕ 3 МЕСЯЦА (ДОПОЛНИТЕЛЬНО)

   • Анализ мокроты на туберкулез.

   4.7.3 ОЦЕНКА КАЖДЫЕ 6 МЕСЯЦЕВ (ДОПОЛНИТЕЛЬНО)

   • Рентген грудной клетки на туберкулез.
   • Анализ мокроты на туберкулез.

5. ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЯ

   5.1 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

   5.1.1 ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИИ

   Время до прогрессирования определяется как период времени между исходным уровнем и изменением стадии (см. приложение Va).

   Прогресс это:

   • количество клеток CD4 ≤ 200 клеток/мкл; (Этап А3, В3)
   • Клиническая стадия CDC C; все считает;
   • смерть.

   5.1.2 КОЛИЧЕСТВО КЛЕТОК CD4

   Количество клеток CD4 на исходном уровне (= 100%) будет сравниваться с количеством во время исследования (> 100%: увеличение; < 100%: уменьшение).

   5.1.3 КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

   Во время посещений каждому пациенту будут даны ответы на некоторые вопросы о качестве жизни.

   5.1.4 ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

   Продолжительность выживания будет определяться путем измерения временного интервала между начальной дозой исследуемого препарата и датой смерти. Общая выживаемость будет оцениваться в течение длительного периода наблюдения за исследованием.

   5.2 МЕТОДЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ

   5.2.1 ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (SUSAR), ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ТОКСИЧНОСТЬ

   Токсичность определяется как предполагаемая неблагоприятная реакция, связанная с исследуемым препаратом (SUSAR), и нежелательные явления (НЯ) степени 3 (тяжелые) или 4 (угрожающие жизни). Он будет оцениваться по шкале от 0 до 4 с использованием общих критериев токсичности NCI (см. Приложение III). Токсичность, которая не может быть классифицирована с использованием общих критериев токсичности NCI, будет классифицироваться как легкая (бессимптомная), умеренная (симптоматическая, но существенно не влияющая на функцию), тяжелая (вызывающая значительное нарушение функции) или опасная для жизни.

   SUSAR это:

   Боль в животе Гипертония Диабет Гипергликемия Задержка жидкости Пневмония Гастрит Увеличение массы тела

   АЕ:

   Боль в животе Тошнота Кандидоз Пептическая язва Диарея Пневмония Лихорадка Кожа Простой герпес, опоясывающий лишай Рвота Гепатит (нарушение функции печени) Инфекция мочевыводящих путей

   НЯ и SUSAR будут отслеживаться во время каждого визита с использованием жестко закодированной страницы в форме отчета о болезни.

   Могут быть добавлены дополнительные возникающие НЯ.

   5.2.2 ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ

   Биохимические и гематологические анализы образцов крови будут проводиться один раз в месяц при каждом посещении. Если возникают НЯ, необходимо провести дополнительные тесты в соответствии с местными стандартами.

   Для последующего дополнительного лабораторного анализа небольшое количество образцов плазмы и Т-клеток будет храниться в Национальном институте медицинских исследований. Эти образцы будут проанализированы в Германии (Институт медицинской миссии, Университет Вюрцбурга) для определения состояния активации иммунной системы, сопутствующих инфекций и характеристики вируса.

6. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Исследование было одобрено комитетами по этике 21.02.2007 г. Номер разрешения: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Название совета: Национальный институт медицинских исследований Танзании Членство в совете: Танзания: Министерство здравоохранения Телефон: +255222121400 Эл. 26.01.2007 Номер разрешения: CW 150/48 Название совета: Медицинский центр Бугандо, Совет по этике, Мванза, Танзания Членство в совете: Медицинский центр Бугандо Телефон: +2550282500799 Электронная почта: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz