Progresja choroby HIV pod niskimi dawkami kortykosteroidów (ProCort1)

1. WSTĘP

1. 1. TŁO

   W leczeniu zaawansowanego zakażenia wirusem HIV terapia skojarzona z lekami antyretrowirusowymi (ARV) jest najlepszą opcją zgodnie z obowiązującymi standardami międzynarodowymi. Korzyść ze stosowania leków antyretrowirusowych jest największa, jeśli stosuje się je stosunkowo późno w przebiegu choroby, zwykle po kilku latach. Jednak w perspektywie globalnej ponad 90% osób potrzebujących leków antyretrowirusowych na całym świecie nie ma do nich dostępu.

   ARV nie są stosowane we wczesnych stadiach infekcji bez istotnego niedoboru odporności. Chociaż zmienny stopień niedoboru odporności może występować nawet we wczesnej fazie zakażenia wirusem HIV, nie ma ustalonego leczenia tej fazy.

   Niedobór odporności jest związany ze spadkiem pewnej populacji limfocytów, komórek CD4 lub komórek pomocniczych T. Wydaje się, że użyteczną koncepcją jest postulowanie, że leczenie, które spowalnia utratę komórek CD4, może również spowolnić postęp choroby HIV.

   Wyniki badań in vitro i badań klinicznych wykazały stabilizujące działanie kortykosteroidów na komórki CD4. Pierwsze badania kliniczne opierały się na stosunkowo wysokich dawkach (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Są one mało uzasadnione przez dłuższy czas, ze względu na liczne skutki uboczne, m.in. immunosupresja komórkowego układu odpornościowego, manifestacja cukrzycy lub zespół Cushinga.

   W 2005 Ulmer i in. zgłosili w monocentrycznym badaniu otwartym efekt stabilizujący CD4 po podaniu małej dawki prednizolonu (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Do badania włączono pacjentów z ponad 300 komórkami CD4/µl. Po dwóch latach u 28 leczonych pacjentów wykazano o 176,1 więcej komórek CD4 niż u 62 pacjentów z grupy kontrolnej w porównaniu z liczbą wyjściową (p 0,0009), a po trzech latach u 15 leczonych pacjentów wykazano o 236,2 więcej komórek CD4/µl niż u 33 pacjentów z grupy kontrolnej. pacjentów w porównaniu z liczbą wyjściową (p = 0,0021). Rozpoczęcie leczenia droższymi i toksycznymi lekami antyretrowirusowymi zostało opóźnione.

   Na podstawie tego badania i coraz większej ilości doświadczeń Ulmera i innych wydaje się uzasadnione systematyczne badanie wpływu prednizolonu w małej dawce na progresję zakażenia wirusem HIV. Koszty 5 mg prednizolonu dziennie mieszczą się w przedziale 3 USD rocznie (Action Medeor). Gdyby okazało się, że mała dawka prednizolonu wydłuża okres do wskazania do stosowania leków antyretrowirusowych bez narażania pacjenta na nieakceptowalne ryzyko, takie podejście mogłoby być bardzo atrakcyjną opcją w przyszłości dla krajów z systemami opieki zdrowotnej w warunkach ubogich w zasoby.

   1.2 RACJONALNE DLA BADANIA

   Do chwili obecnej nie ma prospektywnych, randomizowanych badań dotyczących stosowania kortykosteroidów w utajonej postaci zakażenia wirusem HIV. Ponadto mała dawka prednizolonu (5 mg/d) nie jest wystarczająco zbadana pod kątem ryzyka i korzyści dla pacjentów z HIV, zwłaszcza tych żyjących w złych warunkach o wyższym ryzyku infekcji. Badanie to oceni korzyści i profil bezpieczeństwa terapii prednizolonem w małej dawce u pacjentów w regionie o ograniczonych zasobach i wysokiej częstości występowania zakażeń.

   1.3 OPIS STRONY

   Badanie zostanie przeprowadzone w Centrum Medycznym Bugando w Mwanza w Tanzanii.

2. CELE STUDIÓW

   2.1 PODSTAWOWE

   Głównym celem pracy jest ocena wpływu terapii prednizolonem w małej dawce na czas do progresji zakażenia wirusem HIV. Czas do progresji definiuje się jako czas między punktem wyjściowym a zmianą stopnia zaawansowania na zaawansowaną chorobę (stadium CDC A3, B3 lub C) lub zgon (patrz Załącznik Va).

   2.2 WTÓRNE

   Następujące cele drugorzędowe zostaną ocenione w tej samej populacji pacjentów:

   • Ilość komórek CD4
   • Ogólne przetrwanie
   • Profil bezpieczeństwa
   • Jakość życia
   • Stan układu odpornościowego, koinfekcje
   • Charakterystyka wirusów przez sekwencjonowanie

3. DEFINICJA PACJENTA

   Jest to jednoośrodkowe badanie z udziałem 400 kwalifikujących się pacjentów.

   3.1 KRYTERIA WŁĄCZENIA

   • Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV. Zakażenie wirusem HIV musi zostać potwierdzone zgodnie z wytycznymi WHO (patrz Załącznik IX).
   • Dorośli pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, w wieku ≥ 18 lat.
   • Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę i podpisać formularz zgody przed rozpoczęciem procedur określonych w protokole (Załącznik VI).
   • Pacjenci w stadium CDC A 1, 2, B 1, 2 (patrz Załącznik Va) niewymagający jeszcze leków antyretrowirusowych.
   • Liczba komórek CD4 ≥ 300 komórek/µl (dla włączenia 300 komórek/µl ze względów bezpieczeństwa).
   • Brak objawów definiujących AIDS,
   • Stan sprawności WHO 0,1,2 (patrz Załącznik II).

   3.2 KRYTERIA WYKLUCZENIA

   • Brak ciąży. W momencie włączenia do badania pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.
   • Wcześniejsza terapia lekami ARV.
   • Aktywna gruźlica.
   • Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, zwłaszcza stężenie glukozy > 160 mg/dl, aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) ≥ 1,5 x GGN, bilirubina ≥ 4 x GGN, fosfataza alkaliczna ≥ 5 x GGN, kreatynina > 2,0 mg/dL (>176, 8 umoli).
   • Poważne inne choroby, w tym zaburzenia psychiczne.

4. PLAN STUDIÓW

   4.1 PROJEKT BADANIA

   Jest to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy II dotyczące doustnej terapii prednizolonem w małej dawce u pacjentów zakażonych wirusem HIV w stadium CDC A1,2 lub B1,2 (patrz Załącznik Va).

   Badanie jest jednoośrodkowe i obejmuje 400 kwalifikujących się pacjentów w Tanzanii, podzielonych na:

   • 200 pacjentów w grupie badanego leku
   • 200 pacjentów w grupie placebo

   Okres włączenia do badania będzie trwał 12 miesięcy (30 pacjentów miesięcznie). Nastąpi 24-miesięczny okres nauki. Po 12 miesiącach zostanie wykonana pierwsza analiza pośrednia. W przypadku braku istotnych negatywnych aspektów bezpieczeństwa badanie będzie kontynuowane przez kolejne 12 miesięcy. Można dodać okres obserwacji w celu dalszej oceny.

   4.2 BADANIE LECZENIA

   Pacjenci w grupie terapeutycznej będą otrzymywać codziennie 5 mg prednizolonu doustnie. Grupa placebo będzie otrzymywać codziennie jedną tabletkę placebo doustnie.

   4.3 MODYFIKACJA DAWKI I OPÓŹNIENIE

   W tym badaniu nie planuje się modyfikacji dawki. Reakcje związane z badanym lekiem, takie jak reakcje nadwrażliwości, zatrzymanie płynów, nadciśnienie, wrzód żołądka i cukrzyca, będą leczone zgodnie z lokalnymi standardami.

   4.4 PRZERWANIE

   Pacjenci zostaną usunięci z badania z następujących powodów:

   • progresja choroby: poprawa stopnia zaawansowania klinicznego i/lub liczba komórek CD4 < 200/µl, oba wymagające rozpoczęcia HAART (= główny cel badania, badanie zakończone);
   • rozwój niedopuszczalnej toksyczności, której nie można opanować za pomocą leczenia objawowego;
   • podawanie leczenia antyretrowirusowego;
   • istotne naruszenie protokołu w grupie prednizolonu, m.in. przerwa w przyjmowaniu badanego leku na dłużej niż cztery tygodnie (zgodność);
   • ciąża;
   • cofnięta zgoda;
   • decyzja śledczego.

   Pacjenci zawsze mogą odmówić udziału w badaniu i zostaną wycofani.

   Powód usunięcia wszystkich pacjentów zostanie udokumentowany w formularzu opisu przypadku. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się lub nie są wartościowi do analizy badania, zostaną zastąpieni.

   4.5 EKRAN PRZED BADANIEM

   Następujące dane zostaną uzyskane w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją:

   • świadoma zgoda i podpisany formularz zgody (zgoda audio dla analfabetów);
   • pełną historię medyczną, w tym daty i opis wstępnego rozpoznania zakażenia wirusem HIV, współistniejących chorób i jednocześnie stosowanych leków;
   • badanie fizykalne obejmujące wagę, wzrost, stan sprawności wg WHO (Załącznik II);
   • parametry życiowe: ciśnienie krwi, tętno, temperatura w jamie ustnej;
   • Stopień zaawansowania HIV według CDC: badanie pod kątem oznak definiujących AIDS i liczby komórek CD4;
   • prześwietlenie klatki piersiowej w celu wykluczenia aktywnej gruźlicy;
   • krótka ocena jakości życia;
   • kliniczne badania laboratoryjne: morfologia, glukoza, enzymy wątrobowe (AST i/lub ALT), bilirubina, fosfataza zasadowa, kreatynina; test ciążowy dla pacjentek.

   4.6 RANDOMIZACJA

   Po sprawdzeniu, czy pacjent spełnia kryteria, badacz zwróci się o randomizację. Lista randomizacji zostanie dostarczona do BMC. Numer randomizacji zostanie podany przez pielęgniarkę badającą. Badany lek jest podwójnie ślepy. Można zastosować randomizację bloków.

   4.7 OCENA W TRAKCIE BADANIA

   4.7.1 OCENA KAŻDEJ WIZYTY (MIESIĄC 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Pacjent będzie badany co miesiąc pod kątem następujących parametrów:

   • aktualizacja historii medycznej, w tym dokumentacja współistniejących schorzeń, hospitalizacji i leków towarzyszących;
   • ocena jakości życia;
   • badanie fizykalne, w tym waga i stan sprawności wg WHO;
   • parametry życiowe: ciśnienie krwi, tętno i temperatura w jamie ustnej;
   • Stopień zaawansowania HIV według CDC: badanie pod kątem oznak definiujących AIDS i liczby komórek CD4;
   • pełna hematologiczna morfologia krwi;
   • biochemia surowicy: poziom glukozy, enzymy wątrobowe (AST i/lub ALT), bilirubina, fosfataza zasadowa, kreatynina;
   • test ciążowy dla pacjentek.
   • ocena toksyczności: Toksyczność jest zdefiniowana jako zdarzenie niepożądane związane z badanym lekiem (AE) stopnia 3 (ciężkie) lub 4 (zagrażające życiu). Toksyczność będzie rejestrowana w miarę jej występowania i oceniana zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCI (patrz Załącznik III). Toksyczności, których nie można sklasyfikować za pomocą wspólnych kryteriów toksyczności NCI, będą rejestrowane jako łagodne (bezobjawowe), umiarkowane (objawowe, ale nie zakłócające znacząco funkcji), ciężkie (powodujące znaczne zakłócenia funkcji) lub zagrażające życiu.

   4.7.2 OCENA CO 3 MIESIĄCE (DODATKOWO)

   • Badanie plwociny na gruźlicę.

   4.7.3 OCENA CO 6 MIESIĘCY (DODATKOWO)

   • RTG klatki piersiowej w kierunku gruźlicy.
   • Test plwociny na gruźlicę.

5. OCENY STUDIÓW

   5.1 OCENA SKUTECZNOŚCI

   5.1.1 CZAS DO POSTĘPU

   Czas do progresji definiuje się jako okres między punktem wyjściowym a zmianą stopnia zaawansowania (patrz załącznik Va).

   Progresja to:

   • liczba komórek CD4 ≤ 200 komórek/µl; (Etap A3, B3 )
   • stadium kliniczne CDC C; wszystko się liczy;
   • śmierć.

   5.1.2 LICZBA KOMÓREK CD4

   Liczba komórek CD4 na początku badania (= 100%) zostanie porównana z liczbą komórek CD4 w trakcie badania (> 100%: wzrost; < 100%: spadek).

   5.1.3 JAKOŚĆ ŻYCIA

   Niektóre pytania dotyczące jakości życia zostaną udzielone każdemu pacjentowi podczas wizyt.

   5.1.4 OGÓLNE PRZETRWANIE

   Czas przeżycia zostanie określony przez pomiar odstępu czasu między początkową dawką badanego leku a datą śmierci. Całkowite przeżycie zostanie ocenione w przedłużonym okresie obserwacji badania.

   5.2 METODY OCENY BEZPIECZEŃSTWA

   5.2.1 PODEJRZEWANE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (SUSAR), ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE I TOKSYCZNOŚĆ

   Toksyczność jest zdefiniowana jako podejrzewana reakcja niepożądana (SUSAR) i zdarzenia niepożądane (AE) związane z badanym lekiem stopnia 3 (ciężkie) lub 4 (zagrażające życiu). Zostanie oceniony na podstawie stopniowanej skali od 0 do 4 przy użyciu wspólnych kryteriów toksyczności NCI (zob. dodatek III). Toksyczności, których nie można sklasyfikować za pomocą wspólnych kryteriów toksyczności NCI, zostaną sklasyfikowane jako łagodne (bezobjawowe), umiarkowane (objawowe, ale nie zakłócające znacząco funkcji), ciężkie (powodujące znaczne zakłócenia funkcji) lub zagrażające życiu.

   SUSAR to:

   Ból brzucha Nadciśnienie Cukrzyca Hiperglikemia Zatrzymanie płynów Zapalenie płuc Zapalenie błony śluzowej żołądka Przyrost masy ciała

   AE to:

   Ból brzucha Nudności Kandydoza Wrzód trawienny Biegunka Zapalenie płuc Gorączka Skóra Opryszczka zwykła, półpasiec Wymioty Zapalenie wątroby (funkcja wątroby) Zakażenie dróg moczowych

   AE i SUSAR będą monitorowane podczas każdej wizyty za pomocą zakodowanej na stałe strony w formularzu opisu przypadku.

   Można dodać dodatkowe występujące AE.

   5.2.2 POMIARY LABORATORYJNE

   Badania biochemiczne i hematologiczne będą wykonywane na próbkach krwi raz w miesiącu na każdej wizycie. Jeśli wystąpią zdarzenia niepożądane, należy przeprowadzić dodatkowe testy zgodnie z lokalnymi normami.

   Do późniejszej dodatkowej analizy laboratoryjnej niewielka ilość próbek osocza i komórek T będzie przechowywana w Narodowym Instytucie Badań Medycznych. Próbki te zostaną poddane analizie w Niemczech (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) w celu określenia stanu aktywacji układu odpornościowego, koinfekcji i charakterystyki wirusa.

6. WZGLĘDY ETYCZNE

Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyczne w dniu 21.02.2007 Numer zatwierdzenia: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Nazwa zarządu: Narodowy Instytut Badań Medycznych Tanzania Przynależność do zarządu: Tanzania: Ministerstwo Zdrowia Telefon: +255222121400 E-mail: siedzibie@nimr.or.tz etyczny i dodatkowo pod adresem 26.01.2007 Numer zatwierdzenia: CW 150/48 Nazwa Zarządu: Centrum Medyczne Bugando, Rada ds. Etyki, Mwanza, Tanzania Przynależność do Zarządu: Centrum Medyczne Bugando Telefon: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz