Progresión de la enfermedad del VIH bajo dosis bajas de corticosteroides (ProCort1)

1. INTRODUCCIÓN

1. 1. ANTECEDENTES

   Para el tratamiento de la infección avanzada por el VIH, la terapia combinada con medicamentos antirretrovirales (ARV) es la mejor opción según los estándares internacionales actuales. El beneficio de los ARV es mayor si se usan relativamente tarde en el curso de la enfermedad, generalmente después de una progresión de años. Sin embargo, bajo una perspectiva global, más del 90% de quienes necesitan ARV en todo el mundo no tienen acceso a ellos.

   Los ARV no se utilizan en las primeras etapas de la infección sin inmunodeficiencia significativa. Aunque puede haber un grado variable de inmunodeficiencia incluso en las primeras etapas de la enfermedad por VIH, no existe un tratamiento establecido para esta fase.

   La inmunodeficiencia se asocia con una disminución de una determinada población de linfocitos, las células CD4 o células T colaboradoras. Parece ser un concepto útil postular que un tratamiento que ralentiza esta pérdida de células CD4 también podría ralentizar la progresión de la enfermedad del VIH.

   Los hallazgos in vitro y los estudios clínicos mostraron un efecto estabilizador de las células CD4 de los corticosteroides. Los primeros estudios clínicos se basaron en dosis relativamente altas (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Estos son difícilmente justificables por un tiempo más prolongado, debido a los numerosos efectos secundarios, p. inmunosupresión del sistema inmunológico celular, la manifestación de la diabetes o el síndrome de Cushing.

   En 2005 Ulmer et al. informaron en un estudio abierto monocéntrico un efecto estabilizador de CD4 con la administración de dosis bajas de prednisolona (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Se incluyeron pacientes con más de 300 células CD4/µl. A los dos años los 28 pacientes en tratamiento presentaban 176,1 linfocitos CD4 más que los 62 pacientes control respecto a sus recuentos basales (p 0,0009) y a los 3 años los 15 pacientes en tratamiento presentaban 236,2 linfocitos CD4/µl más que los 33 controles pacientes en comparación con sus recuentos basales (p = 0,0021). Se retrasó el inicio del tratamiento con los ARV más costosos y tóxicos.

   Con base en este estudio y una cantidad cada vez mayor de experiencia de Ulmer y otros, parece estar justificado investigar sistemáticamente el efecto de dosis bajas de prednisolona en la progresión de la enfermedad por VIH. El costo de 5 mg de prednisolona por día está en un rango de 3 US $ por año (Action Medeor). Si resulta que la prednisolona en dosis bajas prolonga el período hasta que los ARV están indicados sin imponer riesgos intolerables al paciente, este enfoque podría ser una opción futura muy atractiva para países con sistemas de salud en entornos de escasos recursos.

   1.2 RACIONAL DEL ESTUDIO

   Hasta el momento, no existen estudios prospectivos aleatorizados sobre el uso de corticoides en la enfermedad latente por VIH. Además, la prednisolona en dosis bajas (5 mg/d) no está suficientemente probada para los riesgos y beneficios para los pacientes con VIH, especialmente para aquellos que viven en entornos pobres con un mayor riesgo de infecciones. Este estudio evaluará el beneficio y el perfil de seguridad de la terapia con dosis bajas de prednisolona para pacientes en una región con recursos limitados y alta prevalencia de infecciones.

   1.3 DESCRIPCIÓN DEL SITIO

   El estudio se llevará a cabo en el Centro Médico Bugando en Mwanza, Tanzania.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

   2.1 PRIMARIO

   El objetivo principal del estudio es evaluar el efecto de la terapia con dosis bajas de prednisolona en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad por VIH. El tiempo hasta la progresión se define como el tiempo entre el valor inicial y el cambio de estadificación a enfermedad avanzada (estadio A3, B3 o C de los CDC) o muerte (consulte el Apéndice Va).

   2.2 SECUNDARIO

   Se evaluarán los siguientes objetivos secundarios en la misma población de pacientes:

   • Cantidad de células CD4
   • Sobrevivencia promedio
   • Perfil de seguridad
   • Calidad de vida
   • Estado del sistema inmunológico, coinfecciones
   • Caracterización de virus por secuenciación

3. DEFINICIÓN DE PACIENTE

   Este es un ensayo monocéntrico que involucra a 400 pacientes elegibles.

   3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

   • Prueba de anticuerpos contra el VIH positiva. La infección por VIH debe confirmarse de acuerdo con las Directrices de la OMS (ver Apéndice IX).
   • Pacientes adultos, hombres o mujeres, edad ≥ 18 años.
   • Los pacientes deben haber dado su consentimiento informado y firmado un formulario de consentimiento antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo (Apéndice VI).
   • Pacientes en estadio A 1, 2, B 1, 2 de los CDC (consulte el Apéndice Va) que aún no requieren ARV.
   • Recuento de células CD4 ≥ 300 células/µl (para inclusión 300 células/µl por motivos de seguridad).
   • Sin síntomas definitorios de SIDA,
   • Estado funcional de la OMS de 0,1,2 (ver Apéndice II).

   3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

   • Sin embarazo Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio.
   • Terapia previa con ARV.
   • Tuberculosis activa.
   • Resultados de laboratorio anormales, especialmente glucosa > 160 mg/dl, enzimas hepáticas (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirrubina ≥ 4 x ULN, fosfatasa alcalina ≥ 5 x ULN, creatinina > 2,0 mg/dL (>176, 8 µmol).
   • Otras enfermedades graves, incluidos los trastornos psiquiátricos.

4. PLAN DE ESTUDIO

   4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO

   Este es un ensayo clínico de fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de la terapia oral con dosis bajas de prednisolona para pacientes infectados por el VIH con estadio A1,2 o B1,2 de los CDC (consulte el Apéndice Va).

   El ensayo es monocéntrico e involucra a 400 pacientes elegibles en Tanzania, divididos en:

   • 200 pacientes en el grupo de medicación del estudio
   • 200 pacientes en el grupo de placebo

   El período de inscripción en el estudio tendrá una duración de 12 meses (30 pacientes por mes). Seguirá un período de estudio de 24 meses. A los 12 meses se realizará el primer análisis intermedio. En caso de que no se presenten aspectos de seguridad negativos significativos, el estudio continuará durante los próximos 12 meses. Se puede agregar un período de seguimiento para una evaluación adicional.

   4.2 TRATAMIENTO DEL ESTUDIO

   Los pacientes del grupo de tratamiento recibirán 5 mg de prednisolona por vía oral al día. El grupo de placebo recibirá una tableta de placebo por vía oral al día.

   4.3 MODIFICACIÓN Y RETRASO DE LA DOSIS

   No hay modificación de la dosis planificada en este estudio. Las reacciones relacionadas con el fármaco del estudio, como reacciones de hipersensibilidad, retención de líquidos, hipertensión, úlcera gástrica y diabetes, se tratarán de acuerdo con las normas locales.

   4.4 INTERRUPCIÓN

   Los pacientes serán retirados del estudio por las siguientes razones:

   • progresión de la enfermedad: mejora del estadio clínico y/o recuento de células CD4 < 200/µl, ambos requieren el inicio de TARGA (= objetivo principal del estudio, estudio completado);
   • desarrollo de toxicidad inaceptable no manejable con atención sintomática;
   • administración de tratamiento antirretroviral;
   • violación significativa del protocolo en el grupo de prednisolona, ​​p. interrupción de la toma de la medicación del estudio durante más de cuatro semanas (cumplimiento);
   • el embarazo;
   • consentimiento retirado;
   • decisión del investigador.

   Los pacientes siempre pueden rechazar la participación en el estudio y serán retirados.

   El motivo de la eliminación de todos los pacientes se documentará en el formulario de informe de caso. Los pacientes que no sean elegibles o no sean valiosos para el análisis del estudio serán reemplazados.

   4.5 PANTALLA PREVIA AL ESTUDIO

   Los siguientes datos se obtendrán dentro de las dos semanas anteriores a la aleatorización:

   • consentimiento informado y formulario de consentimiento firmado (consentimiento de audio para personas analfabetas);
   • historial médico completo que incluya fechas y descripción del diagnóstico inicial de infección por VIH, enfermedades concurrentes y medicación concomitante;
   • examen físico que incluya peso, talla, estado funcional de la OMS (Apéndice II);
   • signos vitales: presión arterial, frecuencia del pulso, temperatura oral;
   • Estadificación del VIH según CDC: examen de signos definitorios de SIDA y recuento de células CD4;
   • radiografía de tórax para excluir tuberculosis activa;
   • puntaje corto de calidad de vida;
   • exámenes de laboratorio clínico: hemograma completo, glucosa, enzimas hepáticas (AST y/o ALT), bilirrubina, fosfatasa alcalina, creatinina; prueba de embarazo para pacientes mujeres.

   4.6 ALEATORIZACIÓN

   Después de haber verificado la elegibilidad del paciente, el investigador solicitará la aleatorización. Se proporcionará una lista de aleatorización al BMC. El número de aleatorización lo dará la enfermera del estudio. El medicamento del estudio es doble ciego. Se puede utilizar la aleatorización por bloques.

   4.7 EVALUACIÓN DURANTE EL ESTUDIO

   4.7.1 EVALUACIÓN CADA VISITA (MES 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   El paciente será examinado cada mes para los siguientes parámetros:

   • actualización del historial médico, incluida la documentación de condiciones concurrentes, hospitalización y medicamentos concomitantes;
   • puntaje de calidad de vida;
   • examen físico, incluido el peso y el estado funcional de la OMS;
   • signos vitales: presión arterial, pulso y temperatura oral;
   • Estadificación del VIH según CDC: examen de signos definitorios de SIDA y recuento de células CD4;
   • hemograma hematológico completo;
   • química sérica: nivel de glucosa, enzimas hepáticas (AST y/o ALT), bilirrubina, fosfatasa alcalina, creatinina;
   • prueba de embarazo para pacientes mujeres.
   • evaluación de toxicidad: La toxicidad se define como un evento adverso (EA) relacionado con el fármaco del estudio de grado 3 (grave) o 4 (potencialmente mortal). La toxicidad se registrará a medida que ocurra y se calificará de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del NCI (consulte el Apéndice III). Las toxicidades que no se pueden clasificar utilizando los Criterios comunes de toxicidad del NCI se registrarán como leves (asintomáticas), moderadas (sintomáticas pero que no interfieren significativamente con la función), graves (que causan una interferencia significativa con la función) o potencialmente mortales.

   4.7.2 EVALUACIÓN CADA 3 MESES (ADICIONALMENTE)

   • Prueba de esputo para Tuberculosis.

   4.7.3 EVALUACIÓN CADA 6 MESES (ADICIONALMENTE)

   • Radiografía de tórax para Tuberculosis.
   • Prueba de esputo para tuberculosis.

5. EVALUACIONES DE ESTUDIO

   5.1 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

   5.1.1 TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN

   El tiempo hasta la progresión se define como el período de tiempo entre la línea de base y el cambio de estadificación (consulte el apéndice Va).

   La progresión es:

   • Recuento de células CD4 ≤ 200 células/µl; (Etapa A3, B3)
   • estadio clínico C de los CDC; todo cuenta;
   • muerte.

   5.1.2 CANTIDAD DE CÉLULAS CD4

   El número de células CD4 al inicio (= 100 %) se comparará con el número durante el estudio (> 100 %: aumento; < 100 %: disminución).

   5.1.3 CALIDAD DE VIDA

   Se completarán algunas preguntas de calidad de vida para cada paciente durante las visitas.

   5.1.4 SUPERVIVENCIA GENERAL

   La duración de la supervivencia se determinará midiendo el intervalo de tiempo entre la dosis inicial del medicamento del estudio y la fecha de la muerte. La supervivencia global se evaluará en el período de seguimiento prolongado del estudio.

   5.2 MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

   5.2.1 SOSPECHA DE RESPUESTA ADVERSA (SUSAR), EVENTO ADVERSO Y TOXICIDAD

   La toxicidad se define como una sospecha de respuesta adversa (SUSAR) relacionada con el fármaco del estudio y eventos adversos (EA) de grado 3 (grave) o 4 (potencialmente mortal). Se evaluará en base a una escala graduada de 0 a 4 utilizando los Criterios comunes de toxicidad del NCI (consulte el Apéndice III). Las toxicidades que no se pueden clasificar mediante los Criterios comunes de toxicidad del NCI se clasifican como leves (asintomáticas), moderadas (sintomáticas pero que no interfieren significativamente con la función), graves (que causan una interferencia significativa con la función) o potencialmente mortales.

   Los SUSAR son:

   Dolor abdominal Hipertensión Diabetes Hiperglucemia Retención de líquidos Neumonía Gastritis Aumento de peso

   Los AE son:

   Dolor abdominal Náuseas Candidiasis Úlcera péptica Diarrea Neumonía Fiebre Piel Herpes simple, zóster Vómitos Hepatitis (función hepática) Infección del tracto urinario

   Los AE y SUSAR se monitorearán durante cada visita utilizando una página codificada en el formulario de informe de caso.

   Se pueden agregar AE adicionales que ocurran.

   5.2.2 MEDICIONES DE LABORATORIO

   Se realizarán pruebas bioquímicas y hematológicas en muestras de sangre una vez al mes en cada visita. Si se producen AA, se deben realizar pruebas adicionales de acuerdo con las normas locales.

   Para análisis de laboratorio adicionales posteriores, se almacenará una pequeña cantidad de muestras de plasma y células T en el Instituto Nacional de Investigación Médica. Estas muestras serán analizadas en Alemania (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) para identificar el estado de activación del sistema inmunológico, coinfecciones y caracterización del virus.

6. CONSIDERACIONES ÉTICAS

El estudio fue aprobado en comités de ética el 21.02.2007 Número de aprobación: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Nombre de la junta: Instituto Nacional de Investigación Médica de Tanzania Afiliación de la junta: Tanzania: Ministerio de Salud Teléfono: +255222121400 Correo electrónico: Headquarters@nimr.or.tz ético y adicionalmente en el 26.01.2007 Número de aprobación: CW 150/48 Nombre de la junta: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania Afiliación a la junta: Bugando Medical Center Teléfono: +2550282500799 Correo electrónico: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz