Progrese HIV-onemocnění při nízkých dávkách kortikosteroidů (ProCort1)

1. ÚVOD

1. 1 POZADÍ

   Pro léčbu pokročilé infekce HIV je podle současných mezinárodních standardů nejlepší možností kombinovaná terapie s antiretrovirovými léky (ARV). Přínos ARV je nejlepší, pokud se použijí relativně pozdě v průběhu onemocnění, obvykle po progresi let. Z globálního hlediska však více než 90 % těch, kteří celosvětově potřebují ARV, k nim nemá přístup.

   ARV se nepoužívají v časných stádiích infekce bez významné imunodeficience. I když různý stupeň imunodeficience může být přítomen i při časném onemocnění HIV, neexistuje pro tuto fázi žádná zavedená léčba.

   Imunodeficience je spojena s poklesem určité populace lymfocytů, CD4 buněk nebo T-helper buněk. Zdá se být užitečným konceptem postulovat, že léčba, která zpomalí tuto ztrátu buněk CD4, by také mohla zpomalit progresi onemocnění HIV.

   Nálezy in vitro a klinické studie prokázaly účinek kortikosteroidů na stabilizaci buněk CD4. První klinické studie byly založeny na relativně vysokých dávkách (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004). Ty jsou stěží ospravedlnitelné delší dobu, protože mají četné vedlejší účinky, např. imunosuprese buněčného imunitního systému, projev diabetu nebo Cushingova syndromu.

   V roce 2005 Ulmer a kol. uvedli v monocentrické otevřené studii CD4-stabilizující účinek při podávání nízké dávky prednisolonu (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Byli zahrnuti pacienti s více než 300 CD4 buňkami/µl. Po dvou letech mělo 28 léčených pacientů o 176,1 více CD4 buněk než u 62 kontrolních pacientů ve srovnání s jejich výchozím počtem (p 0,0009) a po třech letech mělo 15 léčených pacientů o 236,2 více CD4 buněk/µl než u 33 kontrolních pacientů. pacientů ve srovnání s jejich výchozím počtem (p = 0,0021). Zahájení léčby dražšími a toxičtějšími ARV bylo odloženo.

   Na základě této studie a rostoucího množství zkušeností Ulmera a dalších se zdá být oprávněné systematicky zkoumat účinek nízké dávky prednisolonu na progresi onemocnění HIV. Náklady na 5 mg prednisolonu denně se pohybují v rozmezí 3 USD za rok (Action Medeor). Pokud by se ukázalo, že nízké dávky prednisolonu prodlužují dobu, než budou ARV indikovány, aniž by to pro pacienta znamenalo neúnosná rizika, mohl by být tento přístup v budoucnu velmi atraktivní možností pro země se zdravotnickými systémy v prostředí s nedostatkem zdrojů.

   1.2 ODŮVODNĚNÍ STUDIE

   Doposud neexistují žádné prospektivní randomizované studie o použití kortikosteroidů u latentního onemocnění HIV. Nízká dávka prednisolonu (5 mg/den) navíc není dostatečně testována na rizika a přínos pro pacienty s HIV, zejména pro ty, kteří žijí v chudých podmínkách s vyšším rizikem infekcí. Tato studie posoudí přínos a bezpečnostní profil léčby nízkou dávkou prednisolonu pro pacienty v oblasti s omezenými zdroji a vysokou prevalencí infekcí.

   1.3 POPIS STRÁNKY

   Studie bude provedena v Bugando Medical Center v Mwanze v Tanzanii.

2. STUDIJNÍ CÍLE

   2.1 PRIMÁRNÍ

   Primárním cílem studie je zhodnotit účinek léčby nízkou dávkou prednisolonu na dobu do progrese onemocnění HIV. Doba do progrese je definována jako doba mezi výchozí hodnotou a změnou stagingu na pokročilé onemocnění (CDC stadium A3, B3 nebo C) nebo smrt (viz Příloha Va).

   2.2 SEKUNDÁRNÍ

   U stejné populace pacientů budou hodnoceny následující sekundární cíle:

   • Množství CD4 buněk
   • Celkové přežití
   • Bezpečnostní profil
   • Kvalita života
   • Stav imunitního systému, koinfekce
   • Charakterizace viru sekvenováním

3. DEFINICE PACIENTA

   Jedná se o monocentrickou studii zahrnující 400 vhodných pacientů.

   3.1 KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

   • Pozitivní test na HIV protilátky. Infekce HIV musí být potvrzena podle pokynů WHO (viz Příloha IX).
   • Dospělí muži nebo ženy, věk ≥ 18 let.
   • Pacienti musí dát informovaný souhlas a podepsat formulář souhlasu před zahájením procedur specifických pro protokol (Příloha VI).
   • Pacienti ve stadiu CDC A 1, 2, B 1, 2 (viz Příloha Va), kteří ještě nevyžadují ARV.
   • Počet buněk CD4 ≥ 300 buněk/µl (pro zahrnutí 300 buněk/µl z důvodu bezpečnosti).
   • Žádné příznaky definující AIDS,
   • Stav výkonnosti podle WHO 0,1,2 (viz příloha II).

   3.2 KRITÉRIA VYLOUČENÍ

   • Žádné těhotenství. Pacientky ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test.
   • Předchozí léčba ARV.
   • Aktivní tuberkulóza.
   • Abnormální laboratorní výsledky, zejména hladina glukózy > 160 mg/dl, jaterní enzymy (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubin ≥ 4 x ULN, alkalická fosfatáza ≥ 5 x ULN, kreatinin > 2,0 mg/dl (> 176, 8 umol).
   • Závažná další onemocnění, včetně psychiatrických poruch.

4. STUDIJNÍ PLÁN

   4.1 NÁVRH STUDIE

   Toto je dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II s perorální léčbou nízkou dávkou prednisolonu u pacientů infikovaných HIV s CDC stadiem A1,2 nebo B1,2 (viz Příloha Va).

   Studie je monocentrická a zahrnuje 400 způsobilých pacientů v Tanzanii, rozdělených do:

   • 200 pacientů ve studijní medikační skupině
   • 200 pacientů ve skupině s placebem

   Období zařazení do studie bude trvat 12 měsíců (30 pacientů za měsíc). Následovat bude období studia 24 měsíců. Po 12 měsících bude provedena první průběžná analýza. Pokud nebudou zjištěny žádné významné negativní bezpečnostní aspekty, bude studie pokračovat dalších 12 měsíců. Lze přidat období sledování pro další hodnocení.

   4.2 STUDIJNÍ LÉČBA

   Pacienti v léčebné skupině budou dostávat prednisolon 5 mg per os denně. Skupina s placebem dostane jednu tabletu placeba per os denně.

   4.3 ÚPRAVA A ZPOŽDĚNÍ DÁVKY

   V této studii není plánována žádná úprava dávky. Reakce související se studovaným lékem, jako jsou reakce přecitlivělosti, retence tekutin, hypertenze, žaludeční vředy a diabetes, budou léčeny podle místních standardů.

   4.4 UKONČENÍ POUŽITÍ

   Pacienti budou ze studie vyřazeni z následujících důvodů:

   • progrese onemocnění: zvýšení klinického stadia a/nebo počtu CD4 buněk < 200/µl, obojí vyžaduje zahájení HAART (= primární cíl studie, studie dokončena);
   • rozvoj nepřijatelné toxicity, kterou nelze zvládnout symptomatickou péčí;
   • podávání antiretrovirové léčby;
   • významné porušení protokolu ve skupině s prednisolonem, např. přerušení užívání studovaného léku po dobu delší než čtyři týdny (compliance);
   • těhotenství;
   • souhlas odvolán;
   • rozhodnutí vyšetřovatele.

   Pacienti mohou vždy odmítnout účast ve studii a budou staženi.

   Důvod odebrání u všech pacientů bude zdokumentován na formuláři kazuistiky. Pacienti, kteří nejsou způsobilí nebo nejsou hodnotní pro analýzu studie, budou nahrazeni.

   4.5 OBRAZOVKA PŘED STUDIEM

   Následující údaje budou získány během dvou týdnů před randomizací:

   • informovaný souhlas a podepsaný formulář souhlasu (zvukový souhlas pro negramotné osoby);
   • kompletní anamnézu včetně dat a popisu počáteční diagnózy infekce HIV, souběžných onemocnění a souběžné medikace;
   • fyzikální vyšetření včetně hmotnosti, výšky, výkonnostního stavu WHO (příloha II);
   • vitální funkce: krevní tlak, tepová frekvence, orální teplota;
   • Staging HIV podle CDC: vyšetření na příznaky definující AIDS a počet buněk CD4;
   • rentgen hrudníku k vyloučení aktivní tuberkulózy;
   • krátké skóre kvality života;
   • klinické laboratorní testy: celkový krevní obraz, glukóza, jaterní enzymy (AST a/nebo ALT), bilirubin, alkalická fosfatáza, kreatinin; těhotenský test pro pacientky.

   4.6 RANDOMIZACE

   Poté, co zkontroluje způsobilost pacienta, zkoušející požádá o randomizaci. Randomizační seznam bude poskytnut BMC. Randomizační číslo přidělí studijní sestra. Studovaná medikace je dvojitě slepá. Může být použita bloková randomizace.

   4.7 HODNOCENÍ BĚHEM STUDIA

   4.7.1 HODNOCENÍ KAŽDÉ NÁVŠTĚVY (0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Pacient bude každý měsíc vyšetřován na následující parametry:

   • aktualizace anamnézy, včetně dokumentace souběžných stavů, hospitalizace a souběžných léků;
   • skóre kvality života;
   • fyzikální vyšetření včetně hmotnosti a výkonnostního stavu WHO;
   • vitální funkce: krevní tlak, tepová frekvence a orální teplota;
   • Staging HIV podle CDC: vyšetření na příznaky definující AIDS a počet buněk CD4;
   • úplný hematologický krevní obraz;
   • chemie séra: hladina glukózy, jaterní enzymy (AST a/nebo ALT), bilirubin, alkalická fosfatáza, kreatinin;
   • těhotenský test pro pacientky.
   • hodnocení toxicity: Toxicita je definována jako nežádoucí příhoda (AE) související se studovaným lékem 3. (závažná) nebo 4. (život ohrožující). Toxicita bude zaznamenána tak, jak k ní dojde, a bude hodnocena podle obecných kritérií toxicity NCI (viz příloha III). Toxicity, které nelze klasifikovat pomocí NCI Common Toxicity Criteria, budou zaznamenány jako mírné (asymptomatické), střední (symptomatické, ale nezasahující významně do funkce), závažné (způsobující významné narušení funkce) nebo život ohrožující.

   4.7.2 HODNOCENÍ KAŽDÉ 3 MĚSÍCE (NAVÍC)

   • Vyšetření sputa na tuberkulózu.

   4.7.3 HODNOCENÍ KAŽDÝCH 6 MĚSÍCŮ (NAVÍC)

   • Rentgen hrudníku pro tuberkulózu.
   • Sputum test na tuberkulózu.

5. STUDIJNÍ HODNOCENÍ

   5.1 POSOUZENÍ ÚČINNOSTI

   5.1.1 ČAS DO PROgrese

   Doba do progrese je definována jako časové období mezi základní linií a změnou stagingu (viz příloha Va).

   Progrese je:

   • počet buněk CD4 < 200 buněk/ul; (Fáze A3, B3 )
   • CDC klinické stadium C; vše se počítá;
   • smrt.

   5.1.2 MNOŽSTVÍ BUNĚK CD4

   Počet buněk CD4 na začátku (= 100 %) bude porovnán s počtem během studie (> 100 %: zvýšení; < 100 %: snížení).

   5.1.3 KVALITA ŽIVOTA

   Během návštěv budou u každého pacienta vyplněny některé otázky týkající se kvality života.

   5.1.4 CELKOVÉ PŘEŽITÍ

   Trvání přežití bude stanoveno měřením časového intervalu mezi počáteční dávkou studovaného léku a datem smrti. Celkové přežití bude hodnoceno v prodlouženém období sledování studie.

   5.2 METODY POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI

   5.2.1 PODEZŘENÍ NA NEŽÁDOUCÍ REAKCI (SUSAR), NEŽÁDOUCÍ PŘÍČIN A TOXICITA

   Toxicita je definována jako podezřelá nežádoucí reakce (SUSAR) a nežádoucí příhody (AE) 3. stupně (závažné) nebo 4. (život ohrožující) související se studovaným lékem. Bude vyhodnocena na základě klasifikované stupnice 0-4 s použitím NCI Common Toxicity Criteria (viz Příloha III). Toxicity, které nelze klasifikovat pomocí NCI Common Toxicity Criteria, budou klasifikovány jako mírné (asymptomatické), střední (symptomatické, ale nezasahující významně do funkce), závažné (způsobující významnou interferenci s funkcí) nebo život ohrožující.

   SUSAR jsou:

   Bolesti břicha Hypertenze Diabetes Hyperglykémie Retence tekutin Pneumonie Gastritida Přibývání na váze

   AE jsou:

   Bolesti břicha Nevolnost Kandidóza Peptický vřed Průjem Zápal plic Horečka Kůže Herpes simplex, Zoster Zvracení Hepatitida (funkce jater) Infekce močových cest

   NÚ a SUSAR budou monitorovány během každé návštěvy pomocí pevně zakódované stránky ve formuláři případové zprávy.

   Mohou být přidány další vyskytující se AE.

   5.2.2 LABORATORNÍ MĚŘENÍ

   Biochemické a hematologické testy budou prováděny na vzorcích krve jednou měsíčně při každé návštěvě. Pokud se objeví AE, musí být provedeny další testy podle místních norem.

   Pro pozdější dodatečnou laboratorní analýzu bude malé množství vzorků plazmy a T-buněk uloženo v Národním ústavu pro lékařský výzkum. Tyto vzorky budou analyzovány v Německu (Medical Mission Institute, University of Würzburg) za účelem identifikace stavu aktivace imunitního systému, koinfekcí a charakterizace viru.

6. ETICKÉ ÚVAHY

Studie byla schválena etickými komisemi dne 21.02.2007 Číslo schválení: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Název správní rady: Správní rada Národního institutu pro lékařský výzkum Tanzanie Členství: Tanzanie: Ministerstvo zdravotnictví Telefon: +255222121400 E-mail: centrála@nimr.or.tz etické a navíc na dne 26.01.2007 Číslo schválení: CW 150/48 Název představenstva: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania Board Afiliace: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz