Progressione della malattia da HIV sotto corticosteroidi a basso dosaggio (ProCort1)

1. INTRODUZIONE

1. 1. CONTESTO

   Per il trattamento dell'infezione avanzata da HIV, la terapia di combinazione con farmaci antiretrovirali (ARV) è l'opzione migliore secondo gli attuali standard internazionali. Il beneficio degli ARV è migliore se vengono usati relativamente tardi nel corso della malattia, di solito dopo una progressione di anni. Tuttavia, in una prospettiva globale, oltre il 90% di coloro che necessitano di antiretrovirali in tutto il mondo non hanno accesso ad essi.

   Gli ARV non vengono utilizzati nelle prime fasi dell'infezione senza una significativa immunodeficienza. Sebbene un grado variabile di immunodeficienza possa essere presente anche nella malattia da HIV precoce, non esiste un trattamento stabilito per questa fase.

   L'immunodeficienza è associata a un declino di una certa popolazione di linfociti, le cellule CD4 o cellule T-helper. Sembra essere un concetto utile postulare che un trattamento che rallenta questa perdita di cellule CD4 potrebbe anche rallentare la progressione della malattia da HIV.

   Risultati in vitro e studi clinici hanno mostrato un effetto stabilizzante delle cellule CD4 dei corticosteroidi. I primi studi clinici erano basati su dosaggi relativamente alti (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Questi sono difficilmente giustificabili per un tempo più lungo, a causa di numerosi effetti collaterali, ad es. immunosoppressione del sistema immunitario cellulare, manifestazione del diabete o sindrome di Cushing.

   Nel 2005 Ulmer et al. riportato in uno studio monocentrico in aperto un effetto stabilizzante del CD4 sotto la somministrazione di prednisolone a basso dosaggio (5 mg/giorno) (Ulmer A 2005). Sono stati inclusi pazienti con più di 300 cellule CD4/µl. Dopo due anni i 28 pazienti in trattamento presentavano 176,1 cellule CD4 in più rispetto a quelle dei 62 pazienti di controllo rispetto ai loro conteggi basali (p = 0,0009) e dopo tre anni i 15 pazienti in trattamento presentavano 236,2 cellule CD4 in più/µl rispetto a quelli dei 33 controlli pazienti rispetto ai loro conteggi basali (p = 0,0021). L'inizio del trattamento con gli ARV più costosi e tossici è stato ritardato.

   Sulla base di questo studio e di una crescente quantità di esperienza di Ulmer e altri, sembra giustificato indagare sistematicamente l'effetto del prednisolone a basso dosaggio sulla progressione della malattia da HIV. Il costo di 5 mg di prednisolone al giorno è compreso tra 3 US $ all'anno (Action Medeor). Se si scoprisse che il prednisolone a basso dosaggio prolunga il periodo fino a quando gli ARV diventano indicati senza imporre rischi intollerabili al paziente, questo approccio potrebbe essere un'opzione futura molto interessante per i paesi con sistemi sanitari in contesti poveri di risorse.

   1.2 RAZIONALE DELLO STUDIO

   Fino ad ora, non ci sono studi prospettici randomizzati sull'uso di corticosteroidi nella malattia da HIV latente. Inoltre, il prednisolone a basso dosaggio (5 mg/die) non è sufficientemente testato per i rischi ei benefici per i pazienti affetti da HIV, in particolare per coloro che vivono in contesti poveri con un rischio più elevato di infezioni. Questo studio valuterà il beneficio e il profilo di sicurezza della terapia con prednisolone a basso dosaggio per i pazienti in una regione con risorse limitate e alta prevalenza di infezioni.

   1.3 DESCRIZIONE DEL SITO

   Lo studio sarà condotto presso il Bugando Medical Center di Mwanza, in Tanzania.

2. OBIETTIVI DI STUDIO

   2.1 PRIMARIA

   L'obiettivo primario dello studio è valutare l'effetto della terapia con prednisolone a basso dosaggio sul tempo di progressione della malattia da HIV. Il tempo alla progressione è definito come il tempo che intercorre tra il basale e il passaggio dalla stadiazione alla malattia avanzata (stadio CDC A3, B3 o C) o al decesso (vedere Appendice Va).

   2.2 SECONDARIO

   I seguenti obiettivi secondari saranno valutati nella stessa popolazione di pazienti:

   • Quantità di cellule CD4
   • Sopravvivenza globale
   • Profilo di sicurezza
   • Qualità della vita
   • Stato del sistema immunitario, coinfezioni
   • Caratterizzazione del virus mediante sequenziamento

3. DEFINIZIONE DEL PAZIENTE

   Si tratta di uno studio monocentrico che coinvolge 400 pazienti idonei.

   3.1 CRITERI DI INCLUSIONE

   • Test anticorpale HIV positivo. L'infezione da HIV deve essere confermata secondo le linee guida dell'OMS (vedi Appendice IX).
   • Pazienti adulti maschi o femmine, età ≥ 18 anni.
   • I pazienti devono aver fornito un consenso informato e firmato un modulo di consenso prima di iniziare le procedure specifiche del protocollo (Appendice VI).
   • Pazienti in stadio CDC A 1, 2, B 1, 2 (vedi Appendice Va) che non necessitano ancora di ARV.
   • Conta cellulare CD4 ≥ 300 cellule/µl (per inclusione 300 cellule/µl per motivi di sicurezza).
   • Nessun sintomo che definisce l'AIDS,
   • Performance Status OMS di 0,1,2 (vedi Appendice II).

   3.2 CRITERI DI ESCLUSIONE

   • Nessuna gravidanza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio.
   • Precedente terapia con ARV.
   • Tubercolosi attiva.
   • Risultati di laboratorio anomali in particolare livello di glucosio > 160 mg/dl, enzimi epatici (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubina ≥ 4 x ULN, fosfatasi alcalina ≥ 5 x ULN, creatinina > 2,0 mg/dL (>176, 8 µmol).
   • Gravi altre malattie, compresi i disturbi psichiatrici.

4. PIANO DI STUDIO

   4.1 PROGETTAZIONE DELLO STUDIO

   Si tratta di uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, di fase II, controllato con placebo, sulla terapia orale con prednisolone a basso dosaggio per pazienti con infezione da HIV con stadio CDC A1,2 o B1,2 (vedere Appendice Va).

   Lo studio è monocentrico e coinvolge 400 pazienti eleggibili in Tanzania, suddivisi in:

   • 200 pazienti nel gruppo di farmaci in studio
   • 200 Pazienti nel gruppo Placebo

   Il periodo di iscrizione allo studio durerà 12 mesi (30 pazienti al mese). Seguirà un periodo di studio di 24 mesi. Dopo 12 mesi verrà effettuata la prima analisi intermedia. In assenza di significativi aspetti negativi di sicurezza, lo studio continuerà per i successivi 12 mesi. È possibile aggiungere un periodo di follow-up per un'ulteriore valutazione.

   4.2 TRATTAMENTO IN STUDIO

   I pazienti nel gruppo di trattamento riceveranno prednisolone 5 mg per os al giorno. Il gruppo placebo riceverà una compressa di placebo per os al giorno.

   4.3 MODIFICA E RITARDO DELLA DOSE

   Non è prevista alcuna modifica della dose in questo studio. Le reazioni correlate al farmaco in studio come reazioni di ipersensibilità, ritenzione idrica, ipertensione, ulcera gastrica e diabete saranno trattate secondo gli standard locali.

   4.4 INTERRUZIONE

   I pazienti verranno rimossi dallo studio per i seguenti motivi:

   • progressione della malattia: aumento dello stadio clinico e/o conta delle cellule CD4 < 200/µl, entrambi richiedono l'inizio della HAART (= obiettivo primario dello studio, studio completato);
   • sviluppo di tossicità inaccettabile non gestibile dalla cura sintomatica;
   • somministrazione di trattamento antiretrovirale;
   • significativa violazione del protocollo nel gruppo prednisolone, ad es. interruzione dell'assunzione del farmaco in studio per più di quattro settimane (compliance);
   • gravidanza;
   • consenso revocato;
   • decisione dell'investigatore.

   I pazienti sono sempre autorizzati a rifiutare la partecipazione allo studio e saranno ritirati.

   Il motivo della rimozione per tutti i pazienti sarà documentato sul modulo di segnalazione del caso. I pazienti non idonei o non di valore per l'analisi dello studio verranno sostituiti.

   4.5 SCHERMATA PRE- STUDIO

   I seguenti dati saranno ottenuti entro due settimane prima della randomizzazione:

   • consenso informato e modulo di consenso firmato (consenso audio per analfabeti);
   • storia medica completa comprese le date e la descrizione della diagnosi iniziale di infezione da HIV, malattie concomitanti e farmaci concomitanti;
   • esame fisico inclusi peso, altezza, performance status OMS (Appendice II);
   • segni vitali: pressione sanguigna, frequenza cardiaca, temperatura orale;
   • Stadiazione dell'HIV secondo CDC: esame dei segni che definiscono l'AIDS e conta delle cellule CD4;
   • radiografia del torace per escludere la tubercolosi attiva;
   • breve punteggio sulla qualità della vita;
   • esami clinici di laboratorio: emocromo, glucosio, enzimi epatici (AST e/o ALT), bilirubina, fosfatasi alcalina, creatinina; test di gravidanza per pazienti di sesso femminile.

   4.6 RANDOMIZZAZIONE

   Dopo aver verificato l'idoneità del paziente, lo sperimentatore richiederà la randomizzazione. Un elenco di randomizzazione verrà fornito al BMC. Il numero di randomizzazione verrà fornito dall'infermiere dello studio. Il farmaco in studio è in doppio cieco. Può essere utilizzata la randomizzazione a blocchi.

   4.7 VALUTAZIONE DURANTE LO STUDIO

   4.7.1 VALUTAZIONE AD OGNI VISITA (MESE 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Il paziente verrà esaminato ogni mese per i seguenti parametri:

   • aggiornamento della storia medica, inclusa la documentazione di condizioni concomitanti, ricovero e farmaci concomitanti;
   • punteggio sulla qualità della vita;
   • esame fisico compreso il peso e lo stato delle prestazioni dell'OMS;
   • segni vitali: pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura orale;
   • Stadiazione dell'HIV secondo CDC: esame dei segni che definiscono l'AIDS e conta delle cellule CD4;
   • emocromo completo;
   • chimica del siero: livello di glucosio, enzimi epatici (AST e/o ALT), bilirubina, fosfatasi alcalina, creatinina;
   • test di gravidanza per pazienti di sesso femminile.
   • valutazione della tossicità: la tossicità è definita come un evento avverso correlato al farmaco in studio (AE) di grado 3 (grave) o 4 (pericoloso per la vita). La tossicità sarà registrata man mano che si verifica e classificata secondo i criteri comuni di tossicità dell'NCI (vedi Appendice III). Le tossicità che non possono essere classificate utilizzando i criteri comuni di tossicità dell'NCI saranno registrate come lievi (asintomatiche), moderate (sintomatiche ma che non interferiscono in modo significativo con la funzione), gravi (che causano un'interferenza significativa con la funzione) o pericolose per la vita.

   4.7.2 VALUTAZIONE TRIMESTRALE (IN AGGIUNTA)

   • Test dell'espettorato per la tubercolosi.

   4.7.3 VALUTAZIONE SEMESTRALE (IN AGGIUNTA)

   • Radiografia del torace per la tubercolosi.
   • Test dell'espettorato per la tubercolosi.

5. VALUTAZIONI DI STUDIO

   5.1 VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA

   5.1.1 TEMPO DI PROGRESSIONE

   Il tempo alla progressione è definito come il periodo di tempo tra la linea di base e il cambiamento di stadiazione (vedi appendice Va).

   La progressione è:

   • Conta cellulare CD4 ≤ 200 cellule/µl; (Fase A3, B3)
   • CDC stadio clinico C; tutto conta;
   • morte.

   5.1.2 QUANTITÀ DI CELLULE CD4

   Il numero delle cellule CD4 al basale (= 100%) sarà confrontato con il numero durante lo studio (> 100%: aumento; < 100%: diminuzione).

   5.1.3 QUALITÀ DELLA VITA

   Alcune domande sulla qualità della vita saranno completate per ogni paziente durante le visite.

   5.1.4 SOPRAVVIVENZA COMPLESSIVA

   La durata della sopravvivenza sarà determinata misurando l'intervallo di tempo tra la dose iniziale del farmaco in studio e la data del decesso. La sopravvivenza globale sarà valutata nel prolungato periodo di follow-up dello studio.

   5.2 METODI DI VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA

   5.2.1 SOSPETTA RISPOSTA AVVERSA (SUSAR), EVENTO AVVERSO E TOSSICITÀ

   La tossicità è definita come una risposta avversa sospetta (SUSAR) correlata al farmaco in studio e gli eventi avversi (AE) di grado 3 (grave) o 4 (pericolosi per la vita). Sarà valutato sulla base di una scala graduata da 0 a 4 utilizzando i criteri comuni di tossicità dell'NCI (vedere Appendice III). Le tossicità che non possono essere classificate utilizzando i criteri comuni di tossicità dell'NCI saranno classificate come lievi (asintomatiche), moderate (sintomatiche ma che non interferiscono in modo significativo con la funzione), gravi (che causano un'interferenza significativa con la funzione) o pericolose per la vita.

   I SUSAR sono:

   Dolore addominale Ipertensione Diabete Iperglicemia Ritenzione di liquidi Polmonite Gastrite Aumento di peso

   Gli AE sono:

   Dolore addominale Nausea Candidosi Ulcera peptica Diarrea Polmonite Febbre Pelle Herpes simplex,zoster Vomito Epatite (funzione epatica) Infezione delle vie urinarie

   Gli eventi avversi e le SUSAR saranno monitorati durante ogni visita utilizzando una pagina codificata nel modulo di segnalazione del caso.

   È possibile aggiungere ulteriori eventi avversi che si verificano.

   5.2.2 MISURE DI LABORATORIO

   Gli esami biochimici ed ematologici verranno eseguiti su campioni di sangue una volta al mese ad ogni visita. Se si verificano eventi avversi, è necessario eseguire ulteriori test secondo gli standard locali.

   Per successive ulteriori analisi di laboratorio, una piccola quantità di campioni di plasma e cellule T sarà conservata presso l'Istituto nazionale per la ricerca medica. Questi campioni saranno analizzati in Germania (Medical Mission Institute, Università di Wuerzburg) per identificare lo stato di attivazione del sistema immunitario, co-infezioni e caratterizzazione del virus.

6. CONSIDERAZIONI ETICHE

Lo studio è stato approvato dai comitati etici il 21.02.2007 Numero di approvazione: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Nome del consiglio: Istituto nazionale per la ricerca medica Tanzania Affiliazione del consiglio: Tanzania: Ministero della salute Telefono: +255222121400 Email: quartier generale@nimr.or.tz etico e inoltre all'indirizzo il 26.01.2007 Numero di approvazione: CW 150/48 Nome del consiglio: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania Affiliazione del consiglio: Bugando Medical Center Telefono: +2550282500799 Email: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz