A HIV-betegség progressziója alacsony dózisú kortikoszteroidok alkalmazása mellett (ProCort1)

1. BEMUTATKOZÁS

1. 1.HÁTTÉR

   Az előrehaladott HIV-fertőzés kezelésére az antiretrovirális gyógyszerekkel (ARV) végzett kombinált terápia a legjobb megoldás a jelenlegi nemzetközi szabványok szerint. Az ARV-k előnyei akkor a legjobbak, ha a betegség lefolyásának viszonylag késői szakaszában alkalmazzák őket, rendszerint több éves progresszió után. Globális távlatban azonban az ARV-re szorulók több mint 90%-a nem fér hozzá azokhoz.

   Az ARV-ket nem alkalmazzák a fertőzés korai szakaszában jelentős immunhiány nélkül. Bár a HIV-betegség korai szakaszában is előfordulhat változó mértékű immunhiány, erre a fázisra nincs kidolgozott kezelés.

   Az immunhiány a limfociták egy bizonyos populációjának, a CD4 sejtek vagy a T-helper sejtek csökkenésével jár. Hasznos koncepciónak tűnik azt feltételezni, hogy a CD4-sejtek elvesztését lelassító kezelés a HIV-betegség progresszióját is lelassíthatja.

   In vitro eredmények és klinikai vizsgálatok a kortikoszteroidok CD4 sejtstabilizáló hatását mutatták ki. Az első klinikai vizsgálatok viszonylag magas dózisokon alapultak (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004). Ezek huzamosabb ideig aligha indokoltak, mert számos mellékhatás, pl. a sejtes immunrendszer immunszuppressziója, a cukorbetegség vagy a Cushing-szindróma megnyilvánulása.

   2005-ben Ulmer et al. egy monocentrikus nyílt vizsgálatban CD4-stabilizáló hatásról számoltak be alacsony dózisú prednizolon (5 mg/nap) alkalmazása mellett (Ulmer A 2005). 300 CD4 sejt/µl-nél több beteget is bevontunk. Két év elteltével a kezelés alatt álló 28 beteg 176,1-gyel több CD4-sejtet mutatott, mint a 62 kontroll betegé a kiindulási számukhoz képest (p 0,0009), és három év elteltével a kezelés alatt álló 15 beteg 236,2-vel több CD4-sejt/µl-rel mutatott többet, mint a 33 kontrollcsoporté. betegek száma a kiindulási számukhoz képest (p = 0,0021). A drágább és mérgezőbb ARV-vel való kezelés megkezdése késett.

   E tanulmány, valamint Ulmer és mások egyre több tapasztalata alapján indokoltnak tűnik az alacsony dózisú prednizolon HIV-betegség progressziójára gyakorolt ​​hatásának szisztematikus vizsgálata. A napi 5 mg prednizolon költsége évi 3 USD (Action Medeor) tartományba esik. Ha kiderülne, hogy az alacsony dózisú prednizolon meghosszabbítja azt az időszakot, amíg az ARV-k javallttá válnak anélkül, hogy elviselhetetlen kockázatot jelentene a betegre, ez a megközelítés nagyon vonzó jövőbeli lehetőség lehet a forrásszegény környezetben működő egészségügyi rendszerekkel rendelkező országok számára.

   1.2 A VIZSGÁLAT RAcionális

   Eddig nem készültek prospektív, randomizált tanulmányok a kortikoszteroidok latens HIV-betegségben való alkalmazásáról. Ezenkívül az alacsony dózisú prednizolon (5 mg/nap) nem elégséges a kockázatok és előnyök szempontjából a HIV-betegek számára, különösen azoknál, akik rossz körülmények között élnek, és nagyobb a fertőzésveszély. Ez a tanulmány felméri az alacsony dózisú prednizolon-terápia előnyeit és biztonságossági profilját a korlátozott erőforrásokkal és a fertőzések magas prevalenciájával rendelkező régióban élő betegek számára.

   1.3 A HELYSZÍN LEÍRÁSA

   A vizsgálatot a tanzániai Mwanzában található Bugando Medical Centerben végzik.

2. TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK

   2.1 ELSŐDLEGES

   A vizsgálat elsődleges célja az alacsony dózisú prednizolon-terápia hatásának felmérése a HIV-betegség progressziójáig eltelt időre. A progresszióig eltelt idő az alapvonal és a stádiumnak előrehaladott betegséggé (CDC A3, B3 vagy C stádium) vagy halálozásig (lásd Va. függelék) közötti idő.

   2.2 MÁSODLAGOS

   A következő másodlagos célkitűzések kerülnek értékelésre ugyanabban a betegpopulációban:

   • CD4 sejtek mennyisége
   • Általános túlélés
   • Biztonsági profil
   • Életminőség
   • Immunrendszer állapota, társfertőzések
   • Vírus jellemzése szekvenálással

3. BETEG DEFINÍCIÓ

   Ez egy monocentrikus vizsgálat, amelyben 400 alkalmas beteg vesz részt.

   3.1 BEVÉTEL KRITÉRIUMAI

   • Pozitív HIV antitest teszt. A HIV-fertőzést a WHO-irányelvek szerint kell igazolni (lásd a IX. függeléket).
   • Felnőtt férfi vagy női betegek, életkor ≥ 18 év.
   • A protokollspecifikus eljárások megkezdése előtt a betegeknek tájékozott beleegyezést kell adniuk és alá kell írniuk egy beleegyezési űrlapot (VI. függelék).
   • A CDC A 1, 2, B 1, 2 stádiumú betegek (lásd Va. függelék), akik még nem igényelnek ARV-t.
   • CD4-sejtszám ≥ 300 sejt/µl (biztonsági okokból 300 sejt/µl).
   • Nincsenek AIDS-re jellemző tünetek,
   • WHO teljesítmény státusza 0,1,2 (lásd a II. függeléket).

   3.2 KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

   • Nincs terhesség. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor.
   • Előzetes ARV-terápia.
   • Aktív tuberkulózis.
   • Rendellenes laboratóriumi eredmények, különösen glükózszint > 160 mg/dl, májenzimek (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubin ≥ 4 x ULN, alkalikus foszfatáz ≥ 5 x ULN, kreatinin > 2,0 mg/dl (>176, 8 µmol).
   • Súlyos egyéb betegségek, beleértve a pszichiátriai rendellenességeket.

4. TANULMÁNYTERV

   4.1 TANULMÁNYTERVEZÉS

   Ez egy kettős vak, randomizált, II. fázisú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat alacsony dózisú orális prednizolon-terápiával HIV-fertőzött, A1, 2 vagy B1, 2 stádiumú CDC-vel (lásd Va. függelék).

   A vizsgálat egyközpontú, és 400 alkalmas tanzániai beteget von be, akik a következőkre oszthatók fel:

   • 200 beteg a vizsgálati gyógyszeres csoportban
   • 200 beteg a placebo csoportban

   A vizsgálatba való beiratkozási időszak 12 hónapig tart (havonta 30 beteg). 24 hónapos tanulmányi időszak következik. 12 hónap elteltével megtörténik az első köztes elemzés. Amennyiben nincs jelentős negatív biztonsági szempont, a vizsgálat a következő 12 hónapban folytatódik. A további értékeléshez nyomon követési időszak is hozzáadható.

   4.2 TANULMÁNYI KEZELÉS

   A kezelési csoportba tartozó betegek napi 5 mg prednizolont kapnak per os. A placebo csoport naponta egy tablettát placebót kap.

   4.3 ADAGOK MÓDOSÍTÁSA ÉS KÉSLELTETÉSE

   Ebben a vizsgálatban nem terveznek dózismódosítást. A vizsgált gyógyszerekkel kapcsolatos reakciókat, mint például a túlérzékenységi reakciókat, a folyadékretenciót, a magas vérnyomást, a gyomorfekélyt és a cukorbetegséget a helyi szabványok szerint kell kezelni.

   4.4 MEGSZÜNTETÉS

   A betegeket a következő okok miatt távolítják el a vizsgálatból:

   • betegség progressziója: a klinikai stádium és/vagy a CD4-sejtszám < 200/µl javulása, mindkettő megköveteli a HAART megkezdését (= elsődleges vizsgálati cél, a vizsgálat befejeződött);
   • elfogadhatatlan toxicitás kialakulása, amely tüneti ellátással nem kezelhető;
   • antiretrovirális kezelés beadása;
   • jelentős protokollsértés a prednizolon csoportban, pl. a vizsgálati gyógyszer szedésének megszakítása több mint négy hétre (megfelelés);
   • terhesség;
   • hozzájárulás visszavonva;
   • nyomozó döntése.

   A betegek mindig megtagadhatják a vizsgálatban való részvételt, és visszavonásra kerülnek.

   Az eltávolítás okát minden beteg esetében az esetbejelentő űrlapon dokumentáljuk. Azokat a betegeket, akik nem jogosultak vagy nem értékesek a vizsgálati elemzésre, helyettesítik.

   4.5 TANULMÁNY ELŐTT KÉPERNYŐ

   A következő adatokat a véletlen besorolást megelőző két héten belül kapjuk meg:

   • tájékozott hozzájárulás és aláírt beleegyező nyilatkozat (analfabéta személyek hangos beleegyezése);
   • teljes kórtörténet, beleértve a HIV-fertőzés kezdeti diagnózisának dátumát és leírását, az egyidejű betegségeket és az egyidejű gyógyszeres kezelést;
   • fizikális vizsgálat, beleértve a súlyt, a magasságot, a WHO teljesítményállapotát (II. függelék);
   • életjelek: vérnyomás, pulzusszám, szájhőmérséklet;
   • HIV stádium meghatározása CDC szerint: AIDS-meghatározó jelek és CD4 sejtszám vizsgálata;
   • mellkasröntgen az aktív tuberkulózis kizárására;
   • rövid életminőségi pontszám;
   • klinikai laboratóriumi vizsgálatok: teljes vérkép, glükóz, májenzimek (AST és/vagy ALT), bilirubin, alkalikus foszfatáz, kreatinin; terhességi teszt nőbetegeknek.

   4.6 RANDOMIZÁLÁS

   A páciens alkalmasságának ellenőrzése után a vizsgáló randomizálást kér. A véletlenszerűsítési listát a BMC megkapja. A randomizációs számot a vizsgálati nővér adja meg. A vizsgálati gyógyszer kettős vak. Blokk véletlenszerűsítés használható.

   4.7 ÉRTÉKELÉS A VIZSGÁLAT SORÁN

   4.7.1 ÉRTÉKELÉS MINDEN LÁTOGATÁSBAN (0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24 HÓNAP)

   A pácienst havonta megvizsgálják a következő paraméterek alapján:

   • kórtörténet frissítése, beleértve az egyidejű állapotok, a kórházi kezelés és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dokumentálását;
   • életminőség pontszám;
   • fizikális vizsgálat, beleértve a súlyt és a WHO teljesítményállapotát;
   • életjelek: vérnyomás, pulzusszám és szájhőmérséklet;
   • HIV stádium meghatározása CDC szerint: AIDS-meghatározó jelek és CD4 sejtszám vizsgálata;
   • teljes hematológiai vérkép;
   • szérumkémia: glükózszint, májenzimek (AST és/vagy ALT), bilirubin, alkalikus foszfatáz, kreatinin;
   • terhességi teszt nőbetegeknek.
   • toxicitás értékelése: A toxicitást 3. (súlyos) vagy 4. (életveszélyes) fokozatú vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásként (AE) határozzák meg. A toxicitást fel kell jegyezni, ahogyan előfordul, és az NCI közös toxicitási kritériumai szerint osztályozni (lásd a III. függeléket). Azok a toxicitások, amelyeket nem lehet besorolni az NCI közös toxicitási kritériumai alapján, enyhe (tünetmentes), mérsékelt (tünetet okozó, de a funkciót jelentősen nem befolyásoló), súlyos (működést jelentős interferenciát okozó) vagy életveszélyesként rögzítik.

   4.7.2 ÉRTÉKELÉS 3 HAVONTA (KIEGÉSZÍTVE)

   • Köpetvizsgálat tuberkulózisra.

   4.7.3 ÉRTÉKELÉS 6 HAVONTA (KIEGÉSZÍTVE)

   • Mellkasröntgen tuberkulózisra.
   • Köpetvizsgálat tuberkulózisra.

5. TANULMÁNYI ÉRTÉKELÉSEK

   5.1 HATÉKONYSÁG ÉRTÉKELÉSE

   5.1.1 IDŐ A FEJLESZTÉSHEZ

   A progresszióig eltelt időt az alapvonal és a fokozatváltás közötti időtartamként határozzuk meg (lásd Va. függelék).

   A haladás:

   • CD4 sejtszám ≤ 200 sejt/µl; (A3, B3 szakasz)
   • CDC klinikai stádium C; minden számít;
   • halál.

   5.1.2 A CD4 CELLÁK MENNYISÉGE

   A CD4 sejtek számát az alapvonalon (= 100%) összehasonlítjuk a vizsgálat alatti számmal (> 100%: növekedés; < 100%: csökkenés).

   5.1.3 ÉLETMINŐSÉG

   Az életminőséggel kapcsolatos kérdéseket a vizitek során minden betegnél kitöltik.

   5.1.4 ÁLTALÁNOS TÚLÉLÉS

   A túlélés időtartamát a vizsgálati gyógyszer kezdeti dózisa és a halál dátuma közötti időintervallum mérésével határozzák meg. A teljes túlélést a vizsgálat elhúzódó követési időszakában értékelik.

   5.2 BIZTONSÁGI ÉRTÉKELÉSI MÓDSZEREK

   5.2.1. GYANÍTETT KÁROS VÁLASZ (GYANUSÍTÁS), KELLEMZŐ ESEMÉNY ÉS TOXICITÁS

   A toxicitás meghatározása szerint a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos feltételezett mellékhatás (SUSAR) és nemkívánatos események (AE) 3. fokozat (súlyos) vagy 4. (életveszélyes). Ezt egy 0-4-ig terjedő fokozatos skála alapján értékelik az NCI közös toxicitási kritériumai alapján (lásd a III. függeléket). Azok a toxicitások, amelyek nem osztályozhatók az NCI közös toxicitási kritériumai alapján, enyhe (tünetmentes), közepes (tünetet okozó, de a funkciót nem befolyásoló jelentős), súlyos (működést jelentős interferenciát okozó) vagy életveszélyesnek minősülnek.

   A SUSAR-ok a következők:

   Hasi fájdalom Magas vérnyomás Cukorbetegség Hiperglikémia Folyadékretenció Tüdőgyulladás Gastritis Súlygyarapodás

   Az AE-k a következők:

   Hasi fájdalom Hányinger Candidiasis Peptikus fekély Hasmenés Tüdőgyulladás Láz Bőr Herpes simplex, zoster Hányás Hepatitis (májműködés) Húgyúti fertőzés

   A nemkívánatos eseményeket és a feltételezett súlyos mellékhatásokat minden látogatás során ellenőrizni fogják az esetjelentési űrlapon található kódolt oldal segítségével.

   További előforduló AE-k hozzáadhatók.

   5.2.2 LABORATÓRIUMI MÉRÉSEK

   Havonta egyszer, minden vizit alkalmával biokémiai és hematológiai vizsgálatot végeznek vérmintán. Ha nemkívánatos események fordulnak elő, további vizsgálatokat kell végezni a helyi szabványoknak megfelelően.

   A későbbi további laboratóriumi vizsgálatokhoz kis mennyiségű plazmamintát és T-sejtet tárolnak az Országos Orvostudományi Kutatóintézetben. Ezeket a mintákat Németországban elemzik (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg), hogy azonosítsák az immunrendszer aktiválódási állapotát, a társfertőzéseket és a vírus jellemzését.

6. ETIKAI SZEMPONTOK

A tanulmányt az etikai bizottságok 2007.02.21-én hagyták jóvá Engedélyszám: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Testület neve: Nemzeti Orvosi Kutatóintézet Tanzánia Igazgatóság hovatartozása: Tanzánia: Egészségügyi Minisztérium Telefonszám: +255222121400 E-mail: headquarters@nimr.or.tz etikai és emellett a a 2007.01.26 Engedélyszám: CW 150/48 Igazgatóság neve: Bugando Medical Center, Ethic Board, Mwanza, Tanzánia Igazgatóság: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz