HIV-taudin eteneminen pieniannoksisilla kortikosteroideilla (ProCort1)

1. ESITTELY

1. 1 TAUSTA

   Pitkälle edenneen HIV-infektion hoitoon yhdistelmähoito antiretroviraalisilla lääkkeillä (ARV) on paras vaihtoehto nykyisten kansainvälisten standardien mukaan. ARV-lääkkeiden hyöty on paras, jos niitä käytetään suhteellisen myöhään taudin edetessä, yleensä vuosien edetessä. Globaalista näkökulmasta katsottuna yli 90 prosentilla ARV-lääkkeitä tarvitsevista maailmanlaajuisesti ei kuitenkaan ole saatavilla niitä.

   ARV-lääkkeitä ei käytetä infektion varhaisessa vaiheessa ilman merkittävää immuunivajausta. Vaikka HIV-sairauden varhaisvaiheessakin voi esiintyä vaihtelevaa immuunikatoa, tälle vaiheelle ei ole vakiintunutta hoitoa.

   Immunopuutos liittyy tietyn lymfosyyttipopulaation, CD4-solujen tai T-auttajasolujen vähenemiseen. Näyttää olevan hyödyllinen ajatus olettaa, että hoito, joka hidastaa tätä CD4-solujen menetystä, voisi myös hidastaa HIV-taudin etenemistä.

   In vitro -löydökset ja kliiniset tutkimukset osoittivat kortikosteroidien CD4-soluja stabiloivan vaikutuksen. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset perustuivat suhteellisen suuriin annoksiin (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Nämä tuskin ovat oikeutettuja pidemmäksi ajaksi lukuisten sivuvaikutusten, mm. solujen immuunijärjestelmän immunosuppressio, diabeteksen tai Cushingin oireyhtymän ilmeneminen.

   Vuonna 2005 Ulmer et al. raportoi monokeskisessä avoimessa tutkimuksessa CD4:ää stabiloivan vaikutuksen pienellä annoksella prednisolonia (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Mukaan otettiin potilaat, joilla oli yli 300 CD4-solua/µl. Kahden vuoden kuluttua hoidossa olevilla 28 potilaalla oli 176,1 enemmän CD4-solua kuin 62 kontrollipotilaalla verrattuna lähtötilanteeseen (p 0,0009), ja kolmen vuoden kuluttua 15 hoidossa olevaa potilasta toi 236,2 enemmän CD4-solua/µl kuin 33 kontrollipotilaalla. potilaiden määrää verrattuna lähtötilanteeseen (p = 0,0021). Hoidon aloittaminen kalliimmilla ja myrkyllisillä ARV-lääkkeillä viivästyi.

   Tämän tutkimuksen ja Ulmerin ja muiden kokemusten lisääntymisen perusteella näyttää olevan perusteltua tutkia systemaattisesti pienen prednisolonin vaikutusta HIV-taudin etenemiseen. 5 mg prednisolonia päivässä maksaa 3 US dollaria vuodessa (Action Medeor). Jos kävisi ilmi, että pieniannoksinen prednisoloni pidentää ARV-lääkkeiden käyttöaihetta aiheuttamatta sietämättömiä riskejä potilaalle, tämä lähestymistapa voisi olla erittäin houkutteleva tulevaisuuden vaihtoehto maille, joiden terveydenhuoltojärjestelmät ovat resurssikyhissä olosuhteissa.

   1.2 TUTKIMUKSEN PERUSTEET

   Toistaiseksi ei ole tehty prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia kortikosteroidien käytöstä piilevässä HIV-taudissa. Lisäksi pieniannoksinen prednisolonia (5 mg/d) ei ole riittävästi testattu riskien ja hyödyn suhteen HIV-potilaille, etenkään niille, jotka asuvat huonoissa olosuhteissa ja joilla on suurempi infektioriski. Tässä tutkimuksessa arvioidaan pieniannoksisen prednisolonihoidon hyöty- ja turvallisuusprofiili potilaille, joilla on rajalliset resurssit ja korkea infektioiden esiintyvyys.

   1.3 SIVUSTON KUVAUS

   Tutkimus suoritetaan Bugando Medical Centerissä Mwanzassa, Tansaniassa.

2. OPINTOJEN TAVOITTEET

   2.1 ENSISIJAINEN

   Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida pieniannoksisen prednisolonihoidon vaikutusta HIV-taudin etenemiseen kuluvaan aikaan. Aika taudin etenemiseen määritellään ajaksi lähtötilanteen ja vaiheen muutoksesta pitkälle edenneeseen sairauteen (CDC:n vaihe A3, B3 tai C) tai kuolemaan (katso liite Va).

   2.2 TOISIJAINEN

   Seuraavat toissijaiset tavoitteet arvioidaan samassa potilasjoukossa:

   • CD4-solujen määrä
   • Kokonaisselviytyminen
   • Turvallisuusprofiili
   • Elämänlaatu
   • Immuunijärjestelmän tila, rinnakkaisinfektiot
   • Viruksen karakterisointi sekvensoimalla

3. POTILAS MÄÄRITELMÄ

   Tämä on yksikeskeinen tutkimus, jossa on mukana 400 kelvollista potilasta.

   3.1 SISÄLTÖPERUSTEET

   • Positiivinen HIV-vasta-ainetesti. HIV-infektio on vahvistettava WHO:n ohjeiden mukaisesti (katso liite IX).
   • Aikuiset mies- tai naispotilaat, ikä ≥ 18 vuotta.
   • Potilaiden on täytynyt antaa tietoinen suostumus ja allekirjoitettu suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden aloittamista (Liite VI).
   • Potilaat CDC-vaiheessa A 1, 2, B 1, 2 (katso liite Va), jotka eivät vielä tarvitse ARV-hoitoa.
   • CD4-solujen määrä ≥ 300 solua/µl (inkluusio 300 solua/µl turvallisuussyistä).
   • Ei AIDSin määritteleviä oireita,
   • WHO:n suorituskykytila ​​0,1,2 (katso liite II).

   3.2 POISTAMISKRITEERIT

   • Ei raskautta. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti tutkimukseen tullessa.
   • Aiempi hoito ARV-lääkkeillä.
   • Aktiivinen tuberkuloosi.
   • Epänormaalit laboratoriotulokset, erityisesti glukoositaso > 160 mg/dl, maksaentsyymit (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubiini ≥ 4 x ULN, alkalinen fosfataasi ≥ 5 x ULN, kreatiniini > 2,0 mg/dl (>176, 8 µmol).
   • Vakavat muut sairaudet, mukaan lukien psykiatriset häiriöt.

4. OPINTUSUUNNITTELU

   4.1 TUTKIMUSSUUNNITTELU

   Tämä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, vaiheen II lumekontrolloitu kliininen tutkimus, joka koskee oraalista pieniannoksista prednisolonihoitoa HIV-tartunnan saaneille potilaille, joilla on CDC:n vaihe A1,2 tai B1,2 (katso liite Va).

   Tutkimus on yksikeskeinen, ja siihen osallistuu 400 kelvollista potilasta Tansaniassa, jaettuna:

   • 200 potilasta tutkimuslääkitysryhmässä
   • 200 potilasta lumeryhmässä

   Tutkimusilmoittautumisaika kestää 12 kuukautta (30 potilasta kuukaudessa). Sitä seuraa 24 kuukauden opiskelujakso. 12 kuukauden kuluttua tehdään ensimmäinen välianalyysi. Mikäli merkittäviä negatiivisia turvallisuusnäkökohtia ei esiinny, tutkimusta jatketaan seuraavat 12 kuukautta. Lisäarviointia varten voidaan lisätä seurantajakso.

   4.2 OPINTOSOITO

   Hoitoryhmän potilaat saavat prednisolonia 5 mg per os päivittäin. Lumeryhmä saa yhden lumetabletin per os päivittäin.

   4.3 ANNOKSEN MUUTTAMINEN JA VIIVYTTÄMINEN

   Tässä tutkimuksessa ei ole suunniteltu annoksen muuttamista. Tutkimuslääkkeisiin liittyvät reaktiot, kuten yliherkkyysreaktiot, nesteretentio, verenpainetauti, mahahaava ja diabetes, hoidetaan paikallisten standardien mukaisesti.

   4.4 KESKEYTTÄMINEN

   Potilaat poistetaan tutkimuksesta seuraavista syistä:

   • taudin eteneminen: kliinisen vaiheen ja/tai CD4-solujen määrän nousu < 200/µl, molemmat edellyttävät HAART-hoidon aloittamista ( = tutkimuksen ensisijainen tavoite, tutkimus suoritettu);
   • ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, jota ei voida hallita oireenmukaisella hoidolla;
   • antiretroviraalisen hoidon antaminen;
   • merkittävä protokollarikkomus prednisoloniryhmässä, esim. tutkimuslääkkeen ottamisen keskeyttäminen yli neljäksi viikoksi (yhdenmukaisuus);
   • raskaus;
   • suostumus peruutettu;
   • tutkijan päätös.

   Potilaat voivat aina kieltäytyä osallistumasta tutkimukseen ja heidät peruutetaan.

   Kaikkien potilaiden poistamisen syy dokumentoidaan tapausraporttilomakkeella. Potilaat, jotka eivät ole kelvollisia tutkimusanalyysiin tai eivät ole arvoesineitä, korvataan.

   4.5 ESITTELYNÄYTTÖ

   Seuraavat tiedot saadaan kahden viikon sisällä ennen satunnaistamista:

   • tietoinen suostumus ja allekirjoitettu suostumuslomake (lukutaidottomille henkilöille äänitetty suostumus);
   • täydellinen sairaushistoria, mukaan lukien päivämäärät ja kuvaus HIV-infektion, samanaikaisten sairauksien ja samanaikaisten lääkitysten alkuperäisestä diagnoosista;
   • fyysinen tarkastus, mukaan lukien paino, pituus, WHO:n suorituskykytila ​​(liite II);
   • elintoiminnot: verenpaine, pulssi, suun lämpötila;
   • HIV:n staging CDC:n mukaan: AIDSin määrittelevien merkkien ja CD4-solumäärän tutkiminen;
   • rintakehän röntgenkuva aktiivisen tuberkuloosin sulkemiseksi pois;
   • lyhyet elämänlaatupisteet;
   • kliiniset laboratoriokokeet: täysi verenkuva, glukoosi, maksaentsyymit (AST ja/tai ALT), bilirubiini, alkalinen fosfataasi, kreatiniini; raskaustesti naispotilaille.

   4.6 SATUNNISTAMINEN

   Tarkastettuaan potilaan kelpoisuuden tutkija pyytää satunnaistamista. Satunnaisluettelo toimitetaan BMC:lle. Satunnaistusnumeron antaa tutkimussairaanhoitaja. Tutkimuslääkitys on kaksoissokkoutettu. Lohkosatunnaistusta voidaan käyttää.

   4.7 ARVIOINTI TUTKIMUKSEN AIKANA

   4.7.1 ARVIOINTI JOKAINEN KÄYNNISSÄ (KUUKAUSI 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Potilas tutkitaan kuukausittain seuraavien parametrien osalta:

   • sairaushistorian päivitys, mukaan lukien samanaikaisten tilojen, sairaalahoidon ja samanaikaisten lääkkeiden dokumentointi;
   • elämänlaatupisteet;
   • fyysinen tarkastus, mukaan lukien paino ja WHO:n suorituskykytila;
   • elintoiminnot: verenpaine, pulssi ja suun lämpötila;
   • HIV:n staging CDC:n mukaan: AIDSin määrittelevien merkkien ja CD4-solumäärän tutkiminen;
   • täydellinen hematologinen verenkuva;
   • seerumin kemia: glukoositaso, maksaentsyymit (AST ja/tai ALT), bilirubiini, alkalinen fosfataasi, kreatiniini;
   • raskaustesti naispotilaille.
   • toksisuuden arviointi: Myrkyllisyys määritellään tutkimuslääkkeeseen liittyväksi haittatapahtumaksi (AE), aste 3 (vakava) tai 4 (hengenvaarallinen). Myrkyllisyys kirjataan sen esiintyessä ja luokitellaan NCI:n yleisten toksisuuskriteerien mukaisesti (katso liite III). Myrkyllisyydet, joita ei voida luokitella NCI:n yleisten toksisuuskriteerien avulla, kirjataan lieviksi (oireeton), keskivaikeiksi (oireeton, mutta ei häiritse merkittävästi toimintaa), vakaviksi (aiheuttaa merkittävää häiriötä toimintaan) tai henkeä uhkaaviksi.

   4.7.2 ARVIOINTI JOKA 3 KUUKAUSI (LISÄKSI)

   • Tuberkuloosin ysköstesti.

   4.7.3 ARVIOINTI JOKA 6 KUUKAUSI (LISÄKSI)

   • Rintakehän röntgenkuva tuberkuloosin varalta.
   • Ysköstesti tuberkuloosin varalta.

5. OPINTOJEN ARVIOINTI

   5.1 TEHOKKUUDEN ARVIOINTI

   5.1.1 AIKA edetä

   Aika etenemiseen määritellään ajanjaksoksi lähtötilanteen ja vaiheen muutoksen välillä (katso liite Va).

   Edistyminen on:

   • CD4-solumäärä < 200 solua/ul; (Vaihe A3, B3 )
   • CDC:n kliininen vaihe C; kaikki laskee;
   • kuolema.

   5.1.2 CD4-SOLUJEN MÄÄRÄ

   CD4-solujen lukumäärää lähtötilanteessa (= 100 %) verrataan lukumäärään tutkimuksen aikana (> 100 %: nousu; < 100 %: lasku).

   5.1.3 ELÄMÄNLAATU

   Joitakin elämänlaatukysymyksiä vastataan jokaiselle potilaalle käyntien aikana.

   5.1.4 YLEINEN ELÄYTYMINEN

   Eloonjäämisen kesto määritetään mittaamalla tutkimuslääkityksen aloitusannoksen ja kuolinpäivän välinen aika. Kokonaiseloonjäämistä arvioidaan tutkimuksen pidennetyn seurantajakson aikana.

   5.2 TURVALLISUUDEN ARVIOINTIMENETELMÄT

   5.2.1 EPÄILYTETTY HAITTAVAIKETUS (epäily), HAITTAVAPAHTUMA JA MYRKYLLISYYS

   Toksisuus määritellään tutkimuslääkkeeseen liittyväksi epäillyksi haittavaikutukseksi (SUSAR) ja haittatapahtumaksi (AE), aste 3 (vakava) tai 4 (hengenvaarallinen). Se arvioidaan asteikolla 0-4 käyttäen NCI Common Toxicity Criteria (katso liite III). Myrkyllisyydet, joita ei voida luokitella NCI:n yleisten toksisuuskriteerien avulla, luokitellaan lieviksi (oireeton), keskivaikeiksi (oireinen, mutta ei merkittävästi häiritse toimintaa), vakavaksi (aiheuttaa merkittävää häiriötä toimintaan) tai hengenvaarallisia.

   SUSAR-oireet ovat:

   Vatsakipu Hypertensio Diabetes Hyperglykemia Nesteretentio Keuhkokuume Gastriitti Painonnousu

   AE:t ovat:

   Vatsakipu Pahoinvointi Kandidiaasi Peptinen haava Ripuli Keuhkokuume Kuume Iho Herpes simplex, zoster Oksentelu Hepatiitti (maksan toiminta) Virtsatieinfektio

   AE ja epäilyttäviä vakavia haittavaikutuksia seurataan jokaisen käynnin aikana tapausraporttilomakkeen kovakoodatun sivun avulla.

   Muita esiintyviä haittavaikutuksia voidaan lisätä.

   5.2.2 LABORATORIOMITTAUKSET

   Verinäytteistä tehdään biokemialliset ja hematologiset tutkimukset kerran kuukaudessa jokaisella käynnillä. Jos haittavaikutuksia ilmenee, on suoritettava lisätestejä paikallisten standardien mukaisesti.

   Myöhempää laboratorioanalyysiä varten pieni määrä plasmanäytteitä ja T-soluja säilytetään Lääketieteen tutkimuslaitoksessa. Nämä näytteet analysoidaan Saksassa (Medical Mission Institute, Wuerzburgin yliopisto) immuunijärjestelmän aktivoitumisen tilan, rinnakkaisinfektioiden ja virusten karakterisoinnin tunnistamiseksi.

6. EETTISET NÄKÖKOHDAT

Tutkimus hyväksyttiin eettisten toimikuntien lautakunnissa 21.02.2007 Hyväksyntänumero: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Hallituksen nimi: National Institute for Medical Research Tansania Hallitus: Tansania: Terveysministeriö Puhelin: +255222121400 Sähköposti: headquarters@nimr.or.tz eettinen ja lisäksi osoitteessa 26.01.2007 Hyväksyntänumero: CW 150/48 Hallituksen nimi: Bugando Medical Center, Ethic Board, Mwanza, Tansania Hallitus: Bugando Medical Center Puhelin: +2550282500799 Sähköposti: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz