Progressie van HIV-ziekte onder lage dosis corticosteroïden (ProCort1)

1. INLEIDING

1. 1. ACHTERGROND

   Voor de behandeling van gevorderde HIV-infectie is combinatietherapie met antiretrovirale geneesmiddelen (ARV's) volgens de huidige internationale normen de beste optie. Het voordeel van ARV's is het grootst als ze relatief laat in het verloop van de ziekte worden gebruikt, gewoonlijk na een progressie van jaren. Wereldwijd gezien heeft echter meer dan 90% van degenen die ARV's nodig hebben, er geen toegang toe.

   ARV's worden niet gebruikt in de vroege stadia van infectie zonder significante immunodeficiëntie. Hoewel een variabele mate van immunodeficiëntie aanwezig kan zijn, zelfs in de vroege HIV-ziekte, is er geen gevestigde behandeling voor deze fase.

   Immunodeficiëntie wordt geassocieerd met een achteruitgang van een bepaalde populatie van lymfocyten, de CD4-cellen of T-helpercellen. Het lijkt een bruikbaar concept om te veronderstellen dat een behandeling die dit verlies van CD4-cellen vertraagt, ook de progressie van de HIV-ziekte zou kunnen vertragen.

   In vitro bevindingen en klinische onderzoeken toonden een CD4-celstabiliserend effect van corticosteroïden aan. De eerste klinische studies waren gebaseerd op relatief hoge doseringen (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004). Deze zijn voor een langere tijd nauwelijks te rechtvaardigen vanwege talrijke bijwerkingen, b.v. immunosuppressie van het cellulaire immuunsysteem, de manifestatie van diabetes of het syndroom van Cushing.

   In 2005 Ulmer et al. rapporteerde in een monocentrisch open-label onderzoek een CD4-stabiliserend effect bij toediening van een lage dosis prednisolon (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Patiënten met meer dan 300 CD4-cellen/µl werden geïncludeerd. Na twee jaar vertoonden de 28 behandelde patiënten 176,1 meer CD4-cellen dan die van 62 controlepatiënten in vergelijking met hun basislijntellingen (p 0,0009) en na drie jaar vertoonden de 15 behandelde patiënten 236,2 meer CD4-cellen/µl dan die van 33 controlepatiënten patiënten in vergelijking met hun basislijntellingen (p = 0,0021). De start van de behandeling met de duurdere en giftigere ARV's werd vertraagd.

   Op basis van deze studie en toenemende ervaring van Ulmer en anderen lijkt het gerechtvaardigd om systematisch onderzoek te doen naar het effect van een lage dosis prednisolon op de progressie van de hiv-ziekte. De kosten van 5 mg prednisolon per dag liggen rond de 3 US$ per jaar (Action Medeor). Als zou blijken dat een lage dosis prednisolon de periode verlengt totdat ARV's geïndiceerd worden zonder de patiënt onaanvaardbare risico's op te leggen, zou deze aanpak in de toekomst een zeer aantrekkelijke optie kunnen zijn voor landen met gezondheidsstelsels in arme omgevingen.

   1.2 RATIONEEL VOOR HET ONDERZOEK

   Tot nu toe zijn er geen prospectieve gerandomiseerde studies over het gebruik van corticosteroïden bij latente HIV-ziekte. Bovendien is een lage dosis prednisolon (5 mg/d) niet voldoende getest op de risico's en voordelen voor hiv-patiënten, met name voor degenen die in arme omgevingen wonen met een hoger risico op infecties. Deze studie zal het voordeel en het veiligheidsprofiel beoordelen van een behandeling met een lage dosis prednisolon voor patiënten in een regio met beperkte middelen en een hoge prevalentie van infecties.

   1.3 SITEBESCHRIJVING

   De studie zal worden uitgevoerd in het Bugando Medical Center in Mwanza, Tanzania.

2. STUDIE DOELSTELLINGEN

   2.1 PRIMAIRE

   Het primaire doel van de studie is om het effect te beoordelen van de behandeling met een lage dosis prednisolon op de tijd tot progressie van de hiv-ziekte. De tijd tot progressie wordt gedefinieerd als de tijd tussen de baseline en de verandering van stadiëring naar gevorderde ziekte (CDC-stadium A3, B3 of C) of overlijden (zie bijlage Va).

   2.2 SECUNDAIR

   De volgende secundaire doelstellingen zullen worden geëvalueerd in dezelfde patiëntenpopulatie:

   • Aantal CD4-cellen
   • Algemeen overleven
   • Veiligheidsprofiel
   • Kwaliteit van het leven
   • Immuunsysteemstatus, co-infecties
   • Viruskarakterisering door sequencing

3. DEFINITIE VAN DE PATIËNT

   Dit is een monocentrische studie met 400 in aanmerking komende patiënten.

   3.1 INSLUITINGSCRITERIA

   • Positieve HIV-antilichaamtest. De HIV-infectie moet worden bevestigd volgens de WHO-richtlijnen (zie bijlage IX).
   • Volwassen mannelijke of vrouwelijke patiënten, leeftijd ≥ 18 jaar.
   • Patiënten moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven en een toestemmingsformulier hebben ondertekend voordat protocolspecifieke procedures worden gestart (bijlage VI).
   • Patiënten in CDC-stadium A 1, 2, B 1, 2 (zie bijlage Va) die nog geen ARV's nodig hebben.
   • Aantal CD4-cellen ≥ 300 cellen/µl (bij opname 300 cellen/µl om veiligheidsredenen).
   • Geen AIDS-definiërende symptomen,
   • WHO-prestatiestatus van 0,1,2 (zie bijlage II).

   3.2 UITSLUITINGSCRITERIA

   • Geen zwangerschap. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bij aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest hebben.
   • Voorafgaande therapie met ARV's.
   • Actieve tuberculose.
   • Abnormale laboratoriumresultaten, met name glucosespiegel > 160 mg/dl, leverenzymen (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubine ≥ 4 x ULN, alkalische fosfatase ≥ 5 x ULN, creatinine > 2,0 mg/dL (>176, 8 umol).
   • Ernstige andere ziekten, waaronder psychiatrische stoornissen.

4. STUDIEPLAN

   4.1 ONDERZOEKSOPZET

   Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II-studie naar orale lage dosis prednisolontherapie voor hiv-geïnfecteerde patiënten met CDC-stadium A1,2 of B1,2 (zie bijlage Va).

   De proef is monocentrisch en omvat 400 in aanmerking komende patiënten in Tanzania, verdeeld in:

   • 200 patiënten in studiemedicatiegroep
   • 200 Patiënten in Placebo-groep

   De inschrijvingsperiode voor de studie duurt 12 maanden (30 patiënten per maand). Er volgt een studieperiode van 24 maanden. Na 12 maanden vindt de eerste tussentijdse analyse plaats. Als er geen significante negatieve veiligheidsaspecten zijn, wordt het onderzoek de komende 12 maanden voortgezet. Er kan een follow-up periode voor verdere evaluatie worden toegevoegd.

   4.2 STUDIEBEHANDELING

   De patiënten in de behandelgroep krijgen dagelijks 5 mg prednisolon per os. De placebogroep krijgt dagelijks één tablet placebo per os.

   4.3 DOSISWIJZIGING EN UITSTEL

   Er is geen dosisaanpassing gepland in deze studie. Aan de studiemedicatie gerelateerde reacties zoals overgevoeligheidsreacties, vochtretentie, hypertensie, maagzweren en diabetes zullen worden behandeld volgens lokale normen.

   4.4 STOPZETTING

   Patiënten zullen om de volgende redenen uit het onderzoek worden verwijderd:

   • ziekteprogressie: opwaardering van klinisch stadium en/of CD4-celtelling < 200/µl, beide vereisen de start van HAART (= primair onderzoeksdoel, studie voltooid);
   • ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit die niet beheersbaar is door symptomatische zorg;
   • toediening van antiretrovirale behandeling;
   • significante schending van het protocol in de prednisolongroep, b.v. onderbreking van het innemen van de studiemedicatie gedurende meer dan vier weken (compliance);
   • zwangerschap;
   • toestemming ingetrokken;
   • beslissing van de onderzoeker.

   Patiënten mogen deelname aan onderzoek altijd weigeren en zullen worden ingetrokken.

   De reden voor verwijdering van alle patiënten wordt gedocumenteerd op het casusrapportageformulier. Patiënten die niet in aanmerking komen of niet waardevol zijn voor de studieanalyse zullen worden vervangen.

   4.5 VOORSTUDIESCREEN

   De volgende gegevens worden binnen twee weken voorafgaand aan randomisatie verkregen:

   • geïnformeerde toestemming en ondertekend toestemmingsformulier (audiotoestemming voor analfabeten);
   • volledige medische geschiedenis inclusief data en beschrijving van de eerste diagnose van HIV-infectie, gelijktijdige ziekten en gelijktijdige medicatie;
   • lichamelijk onderzoek inclusief gewicht, lengte, WHO-prestatiestatus (bijlage II);
   • vitale functies: bloeddruk, hartslag, orale temperatuur;
   • HIV-stadiëring volgens CDC: onderzoek naar AIDS-definiërende tekenen en aantal CD4-cellen;
   • thoraxfoto om actieve tuberculose uit te sluiten;
   • korte levenskwaliteitscore;
   • klinische laboratoriumtesten: volledig bloedbeeld, glucose, leverenzymen (AST en/of ALT), bilirubine, alkalische fosfatase, creatinine; zwangerschapstest voor vrouwelijke patiënten.

   4.6 RANDOMISERING

   Na te hebben gecontroleerd of de patiënt in aanmerking komt, zal de onderzoeker randomisatie aanvragen. Er wordt een randomisatielijst aan de BMC verstrekt. Het randomisatienummer wordt gegeven door de onderzoeksverpleegkundige. De onderzoeksmedicatie is dubbelblind. Er kan gebruik worden gemaakt van blokrandomisatie.

   4.7 EVALUATIE TIJDENS DE STUDIE

   4.7.1 EVALUATIE ELK BEZOEK (MAAND 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   De patiënt wordt maandelijks onderzocht op de volgende parameters:

   • update van de medische geschiedenis, inclusief documentatie van gelijktijdige aandoeningen, ziekenhuisopname en gelijktijdige medicatie;
   • levenskwaliteitscore;
   • lichamelijk onderzoek inclusief gewicht en WHO-prestatiestatus;
   • vitale functies: bloeddruk, hartslag en orale temperatuur;
   • HIV-stadiëring volgens CDC: onderzoek naar AIDS-definiërende tekenen en aantal CD4-cellen;
   • volledig hematologisch bloedbeeld;
   • serumchemie: glucosespiegel, leverenzymen (AST en/of ALT), bilirubine, alkalische fosfatase, creatinine;
   • zwangerschapstest voor vrouwelijke patiënten.
   • Toxiciteitsevaluatie: Toxiciteit wordt gedefinieerd als een studiegeneesmiddelgerelateerde bijwerking (AE) graad 3 (ernstig) of 4 (levensbedreigend). Toxiciteit wordt geregistreerd zodra deze optreedt en wordt ingedeeld volgens de NCI Common Toxicity Criteria (zie appendix III). Toxiciteiten die niet kunnen worden beoordeeld met behulp van de NCI Common Toxicity Criteria, worden geregistreerd als licht (asymptomatisch), matig (symptomatisch maar niet significant interfererend met de functie), ernstig (veroorzaken significante interferentie met de functie) of levensbedreigend.

   4.7.2 EVALUATIE ELKE 3 MAAND (BIJKOMEND)

   • Sputumtest voor tuberculose.

   4.7.3 EVALUATIE ELKE 6 MAAND (BIJKOMSTIG)

   • X-thorax voor tuberculose.
   • Sputumtest voor tuberculose.

5. STUDIE BEOORDELINGEN

   5.1 WERKZAAMHEIDSBEOORDELING

   5.1.1 TIJD TOT VOORUITGANG

   De tijd tot progressie wordt gedefinieerd als de tijdsperiode tussen de basislijn en de verandering van stadiëring (zie bijlage Va).

   Voortgang is:

   • Aantal CD4-cellen ≤ 200 cellen/µl; (Fase A3, B3)
   • CDC klinisch stadium C; alle tellen;
   • dood.

   5.1.2 HOEVEELHEID CD4-CELLEN

   Het aantal CD4-cellen bij baseline (= 100%) wordt vergeleken met het aantal tijdens de studie (> 100%: toename; < 100%: afname).

   5.1.3 KWALITEIT VAN LEVEN

   Tijdens de bezoeken zullen voor elke patiënt enkele levenskwaliteitsvragen worden beantwoord.

   5.1.4 ALGEMENE OVERLEVING

   De overlevingsduur zal worden bepaald door het tijdsinterval te meten tussen de initiële dosis studiemedicatie en de datum van overlijden. De algehele overleving zal worden geëvalueerd in de verlengde follow-upperiode van de studie.

   5.2 VEILIGHEIDSBEOORDELINGSMETHODEN

   5.2.1 VERMOEDELIJKE BIJWERKING (SUSAR), BIJWERKING EN TOXICITEIT

   Toxiciteit wordt gedefinieerd als een studiegeneesmiddelgerelateerde Suspected Adverse Response (SUSAR) en Adverse Events (AE) Graad 3 (ernstig) of 4 (levensbedreigend). Het zal worden beoordeeld op basis van een gegradeerde schaal van 0-4 met behulp van de NCI Common Toxicity Criteria (zie bijlage III). Toxiciteiten die niet kunnen worden beoordeeld met behulp van de NCI Common Toxicity Criteria, worden geclassificeerd als licht (asymptomatisch), matig (symptomatisch maar niet significant interfererend met de functie), ernstig (veroorzaken significante interferentie met de functie) of levensbedreigend.

   De SUSAR's zijn:

   Buikpijn Hypertensie Diabetes Hyperglykemie Vochtretentie Longontsteking Gastritis Gewichtstoename

   De AE's zijn:

   Buikpijn Misselijkheid Candidiasis Maagzweer Diarree Longontsteking Koorts Huid Herpes simplex,zoster Braken Hepatitis (leverfunctie) Urineweginfectie

   AE's en SUSAR's worden tijdens elk bezoek gemonitord met behulp van een hard gecodeerde pagina in het casusrapportformulier.

   Extra optredende AE's kunnen worden toegevoegd.

   5.2.2 LABORATORIUMMETINGEN

   Biochemische en hematologische tests zullen één keer per maand bij elk bezoek worden uitgevoerd op bloedmonsters. Als AE's optreden, moeten aanvullende tests worden uitgevoerd volgens lokale normen.

   Voor latere aanvullende laboratoriumanalyses zal een kleine hoeveelheid plasmamonsters en T-cellen worden opgeslagen bij het National Institute for Medical Research. Deze monsters zullen worden geanalyseerd in Duitsland (Medical Mission Institute, Universiteit van Würzburg) voor het identificeren van de status van activering van het immuunsysteem, co-infecties en viruskarakterisering.

6. ETHISCHE OVERWEGINGEN

De studie werd op 21.02.2007 goedgekeurd door commissies van de ethische raad Goedkeuringsnummer: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Bestuursnaam: National Institute for Medical Research Tanzania Bestuurslidmaatschap: Tanzania: Ministerie van Volksgezondheid Telefoon: +255222121400 E-mail: hoofdkantoor@nimr.or.tz ethisch en bovendien op de 26.01.2007 Goedkeuringsnummer: CW 150/48 Naam raad: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania Lidmaatschap raad: Bugando Medical Center Telefoon: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz