Progression af HIV-sygdom under lavdosis kortikosteroider (ProCort1)

1. INTRODUKTION

1. 1 BAGGRUND

   Til behandling af fremskreden HIV-infektion er kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (ARV'er) den bedste mulighed i henhold til gældende internationale standarder. Fordelen ved ARV'er er bedst, hvis de bruges relativt sent i sygdomsforløbet, almindeligvis efter en progression på flere år. Men i et globalt perspektiv har mere end 90 % af dem, der har brug for ARV'er verden over, ingen adgang til dem.

   ARV'er anvendes ikke i tidlige stadier af infektion uden væsentlig immundefekt. Selvom en variabel grad af immundefekt kan være til stede selv ved tidlig HIV-sygdom, er der ingen etableret behandling for denne fase.

   Immundefekt er forbundet med et fald i en vis population af lymfocytter, CD4-celler eller T-hjælperceller. Det ser ud til at være et nyttigt koncept at postulere, at en behandling, der bremser dette tab af CD4-celler, også kan bremse udviklingen af ​​HIV-sygdom.

   In vitro fund og kliniske undersøgelser viste en CD4-cellestabiliserende effekt af kortikosteroider. De første kliniske undersøgelser var baseret på relativt høje doser (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Disse er næppe forsvarlige i længere tid, på grund af talrige bivirkninger, f.eks. immunsuppression af det cellulære immunsystem, manifestationen af ​​diabetes eller Cushings syndrom.

   I 2005 var Ulmer et al. rapporterede i et monocentrisk åbent studie en CD4-stabiliserende effekt under administration af lavdosis prednisolon (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Patienter med mere end 300 CD4-celler/µl blev inkluderet. Efter to år præsenterede de 28 patienter i behandling 176,1 flere CD4-celler end hos 62 kontrolpatienter sammenlignet med deres baseline-tal (p 0,0009), og efter tre år præsenterede de 15 patienter i behandling 236,2 flere CD4-celler/µl end hos 33 kontrolpatienter. patienter sammenlignet med deres baseline-tal (p = 0,0021). Påbegyndelsen af ​​behandling med de dyrere og toksiske ARV'er blev forsinket.

   Baseret på denne undersøgelse og en stigende mængde erfaringer fra Ulmer og andre, synes det at være berettiget systematisk at undersøge effekten af ​​lavdosis prednisolon på progressionen af ​​HIV-sygdom. Omkostningerne ved 5 mg prednisolon om dagen ligger i et interval på 3 US $ om året (Action Medeor). Hvis det skulle vise sig, at lavdosis prednisolon forlænger perioden, indtil ARV'er bliver indiceret uden at pålægge patienten uacceptable risici, kunne denne tilgang være en meget attraktiv fremtidig mulighed for lande med sundhedssystemer i ressourcesvage omgivelser.

   1.2 RATIONAL FOR UNDERSØGELSEN

   Indtil nu er der ingen prospektive randomiserede undersøgelser af brugen af ​​kortikosteroider ved latent HIV-sygdom. Desuden er lavdosis prednisolon (5 mg/d) ikke tilstrækkeligt testet for risici og fordele for HIV-patienter, især for dem, der lever i fattige omgivelser med en højere risiko for infektioner. Denne undersøgelse vil vurdere fordelen og sikkerhedsprofilen for lavdosis prednisolonbehandling til patienter i en region med begrænsede ressourcer og høj forekomst af infektioner.

   1.3 SITEBESKRIVELSE

   Undersøgelsen vil blive udført på Bugando Medical Center i Mwanza, Tanzania.

2. STUDIEMÅL

   2.1 PRIMÆR

   Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere effekten af ​​lavdosis prednisolonbehandling på tiden til progression af HIV-sygdom. Tiden til progression er defineret som tiden mellem baseline og ændringen af ​​stadie til fremskreden sygdom (CDC stadium A3, B3 eller C) eller død (se Appendiks Va).

   2.2 SEKUNDÆR

   Følgende sekundære mål vil blive evalueret i den samme patientpopulation:

   • Mængden af ​​CD4-celler
   • Samlet overlevelse
   • Sikkerhedsprofil
   • Livskvalitet
   • Immunsystemets status, samtidige infektioner
   • Viruskarakterisering ved sekventering

3. PATIENTDEFINITION

   Dette er et monocentreret forsøg, der involverer 400 kvalificerede patienter.

   3.1 INKLUSIONSKRITERIER

   • Positiv HIV-antistoftest. HIV-infektionen skal bekræftes i henhold til WHO-retningslinjerne (se bilag IX).
   • Voksne mandlige eller kvindelige patienter, alder ≥ 18 år.
   • Patienter skal have givet et informeret samtykke og underskrevet en samtykkeerklæring, før de påbegynder protokolspecifikke procedurer (bilag VI).
   • Patienter i CDC Stadium A 1, 2, B 1, 2 (se appendiks Va), som endnu ikke har behov for ARV'er.
   • CD4-celleantal ≥ 300 celler/µl (til inklusion 300 celler/µl af sikkerhedsgrunde).
   • Ingen AIDS-definerende symptomer,
   • WHO Performance Status på 0,1,2 (se bilag II).

   3.2 UDELUKKELSESKRITERIER

   • Ingen graviditet. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved studiestart.
   • Forudgående behandling med ARV'er.
   • Aktiv tuberkulose.
   • Unormale laboratorieresultater, især glucoseniveau > 160 mg/dl, leverenzymer (AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubin ≥ 4 x ULN, alkalisk fosfatase ≥ 5 x ULN, kreatinin > 2,0 mg/dL (> 176, 8 µmol).
   • Alvorlige andre sygdomme, herunder psykiatriske lidelser.

4. STUDIEPLAN

   4.1 STUDIEDESIGN

   Dette er et dobbeltblindet, randomiseret, fase II placebo-kontrolleret klinisk forsøg med oral lavdosis prednisolonbehandling til HIV-inficerede patienter med CDC Stadium A1,2 eller B1,2 (se Appendiks Va).

   Forsøget er et monocentreret og involverer 400 kvalificerede patienter i Tanzania, opdelt i:

   • 200 patienter i undersøgelsesmedicingruppe
   • 200 patienter i placebogruppen

   Studietilmeldingsperioden vil vare i 12 måneder (30 patienter pr. måned). En studieperiode på 24 måneder følger. Efter 12 måneder foretages den første mellemanalyse. I tilfælde af, at der ikke er væsentlige negative sikkerhedsaspekter, vil undersøgelsen fortsætte i de næste 12 måneder. Der kan tilføjes en opfølgningsperiode for yderligere evaluering.

   4.2 STUDIEBEHANDLING

   Patienterne i Behandlingsgruppen vil få prednisolon 5 mg pr. os dagligt. Placebogruppen vil få én tablet placebo per os dagligt.

   4.3 DOSISÆNDRING OG FORSINKELSE

   Der er ikke planlagt nogen dosisændring i denne undersøgelse. Studielægemiddelrelaterede reaktioner som overfølsomhedsreaktioner, væskeretention, hypertension, mavesår og diabetes vil blive behandlet i overensstemmelse med lokale standarder.

   4.4 AFBINDELSE

   Patienter vil blive fjernet fra undersøgelsen af ​​følgende årsager:

   • sygdomsprogression: opgradering af klinisk stadie og/eller CD4-celletal < 200/µl, begge kræver start af HAART (= primært studiemål, undersøgelse afsluttet);
   • udvikling af uacceptabel toksicitet, der ikke kan håndteres af symptomatisk behandling;
   • administration af antiretroviral behandling;
   • væsentlig protokolbrud i prednisolongruppen, f.eks. afbrydelse af at tage undersøgelsesmedicinen i mere end fire uger (compliance);
   • graviditet;
   • samtykke trukket tilbage;
   • efterforskerens beslutning.

   Patienter har altid lov til at nægte at deltage i undersøgelsen og vil blive trukket tilbage.

   Årsagen til fjernelse for alle patienter vil blive dokumenteret på skemaet. Patienter, der ikke er kvalificerede eller ikke er værdifulde til undersøgelsesanalysen, vil blive erstattet.

   4.5 FORSTUDIESKÆRM

   Følgende data vil blive indhentet inden for to uger før randomisering:

   • informeret samtykke og underskrevet samtykkeformular (lydsamtykke for analfabeter);
   • komplet sygehistorie inklusive datoer og beskrivelse af den første diagnose af HIV-infektion, samtidige sygdomme og samtidig medicinering;
   • fysisk undersøgelse, herunder vægt, højde, WHO præstationsstatus (bilag II);
   • vitale tegn: blodtryk, puls, oral temperatur;
   • HIV-stadieinddeling i henhold til CDC: undersøgelse for AIDS-definerende tegn og CD4-celletal;
   • røntgen af ​​thorax for at udelukke aktiv tuberkulose;
   • kort livskvalitetsscore;
   • kliniske laboratorietests: fuld blodtælling, glucose, leverenzymer (AST og/eller ALT), bilirubin, alkalisk fosfatase, kreatinin; graviditetstest for kvindelige patienter.

   4.6 RANDOMISERING

   Efter at have kontrolleret patientens egnethed, vil investigator anmode om randomisering. En randomiseringsliste vil blive leveret til BMC. Randomiseringsnummeret oplyses af undersøgelsessygeplejersken. Studiemedicinen er dobbeltblind. Blokrandomisering kan bruges.

   4.7 EVALUERING UNDER UNDERSØGELSEN

   4.7.1 EVALUERING HVERT BESØG (MÅNED 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Patienten vil blive undersøgt hver måned for følgende parametre:

   • opdatering af sygehistorie, herunder dokumentation af samtidige tilstande, hospitalsindlæggelse og samtidig medicin;
   • livskvalitetsscore;
   • fysisk undersøgelse inklusive vægt og WHO præstationsstatus;
   • vitale tegn: blodtryk, puls og oral temperatur;
   • HIV-stadieinddeling i henhold til CDC: undersøgelse for AIDS-definerende tegn og CD4-celletal;
   • fuld hæmatologisk blodtælling;
   • serumkemi: glucoseniveau, leverenzymer (AST og/eller ALT), bilirubin, alkalisk fosfatase, kreatinin;
   • graviditetstest for kvindelige patienter.
   • toksicitetsevaluering: Toksicitet er defineret som en undersøgelseslægemiddelrelateret bivirkning (AE) grad 3 (alvorlig) eller 4 (livstruende). Toksicitet vil blive registreret, efterhånden som den forekommer og klassificeret i henhold til NCI Common Toxicity Criteria (se bilag III). Toksiciteter, der ikke kan klassificeres ved hjælp af NCI Common Toxicity Criteria, vil blive registreret som milde (asymptomatiske), moderate (symptomatiske, men som ikke interfererer væsentligt med funktionen), svære (forårsager væsentlig interferens med funktionen) eller livstruende.

   4.7.2 EVALUERING HVER 3. MÅNED (UDFØRENDE)

   • Sputumtest for tuberkulose.

   4.7.3 EVALUERING HVER 6. MÅNED (UDSOVER)

   • Røntgen af ​​thorax for tuberkulose.
   • Sputumtest for tuberkulose.

5. STUDIE VURDERINGER

   5.1 EFFEKTIVITETSVURDERING

   5.1.1 TID TIL PROGRESSION

   Tiden til progression er defineret som tidsperioden mellem baseline og ændring af stadieinddeling (se bilag Va).

   Progression er:

   • CD4-celletal ≤ 200 celler/µl; (Stage A3, B3 )
   • CDC klinisk stadium C; alt tæller;
   • død.

   5.1.2 ANTAL CD4-CELLER

   Antallet af CD4-celler ved baseline (= 100 %) vil blive sammenlignet med antallet under undersøgelsen (> 100 %: stigning; < 100 %: fald).

   5.1.3 LIVSKVALITET

   Nogle livskvalitetsspørgsmål vil blive udfyldt for hver patient under besøgene.

   5.1.4 SAMLET OVERLEVELSE

   Varigheden af ​​overlevelse vil blive bestemt ved at måle tidsintervallet mellem den indledende dosis af undersøgelsesmedicin og dødsdatoen. Den samlede overlevelse vil blive evalueret i den forlængede opfølgningsperiode af undersøgelsen.

   5.2 METODER FOR SIKKERHEDSVURDERING

   5.2.1 FORSIGTET BIVIRKNING (SUSAR), BIVIRKNING OG TOKSICITET

   Toksicitet er defineret som en undersøgelseslægemiddelrelateret formodet bivirkning (SUSAR) og bivirkninger (AE) grad 3 (alvorlig) eller 4 (livstruende). Det vil blive evalueret ud fra en karakterskala fra 0-4 ved hjælp af NCI Common Toxicity Criteria (se bilag III). Toksiciteter, der ikke kan klassificeres ved hjælp af NCI Common Toxicity Criteria, vil blive klassificeret som milde (asymptomatiske), moderate (symptomatiske, men som ikke interfererer væsentligt med funktionen), svære (forårsager væsentlig interferens med funktionen) eller livstruende.

   SUSAR'erne er:

   Mavesmerter Hypertension Diabetes Hyperglykæmi Væskeretention Pneumoni Gastritis Vægtøgning

   AE'erne er:

   Mavesmerter Kvalme Candidiasis Mavesår Diarré Pneumoni Feber Hud Herpes simplex,zoster Opkastning Hepatitis (leverfunktion) Urinvejsinfektion

   AE'er og SUSAR'er vil blive overvåget under hvert besøg ved hjælp af en hårdkodet side i sagsrapportformularen.

   Yderligere forekommende AE'er kan tilføjes.

   5.2.2 LABORATORIEMÅLINGER

   Biokemiske og hæmatologiske tests vil blive udført på blodprøver en gang om måneden ved hvert besøg. Hvis der opstår AE'er, skal yderligere test udføres i henhold til lokale standarder.

   Til senere yderligere laboratorieanalyse vil en lille mængde plasmaprøver og T-celler blive opbevaret på National Institute for Medical Research. Disse prøver vil blive analyseret i Tyskland (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) for at identificere status for aktivering af immunsystemet, co-infektioner og viruskarakterisering.

6. ETISKE OVERVEJELSER

Undersøgelsen blev godkendt af etiske udvalg den 21.02.2007 Godkendelsesnummer: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Bestyrelsens navn: National Institute for Medical Research Tanzania Board Tilhørsforhold: Tanzania: Sundhedsministeriet Telefon: +255222121400 E-mail: headquarters@nimr.or.tz etisk og yderligere på den 26.01.2007 Godkendelsesnummer: CW 150/48 Bestyrelsens navn: Bugando Medical Center, Ethic Board, Mwanza, Tanzania Bestyrelsestilknytning: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-mail: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz