Progression av HIV-sjukdom under lågdos kortikosteroider (ProCort1)

1. INTRODUKTION

1. 1. BAKGRUND

   För behandling av avancerad HIV-infektion är kombinationsbehandling med antiretrovirala läkemedel (ARV) det bästa alternativet enligt gällande internationella standarder. Fördelarna med ARV är bäst om de används relativt sent i sjukdomsförloppet, vanligtvis efter ett antal år. Men i ett globalt perspektiv har mer än 90 % av dem som behöver ARV över hela världen inte tillgång till dem.

   ARV används inte i tidiga stadier av infektion utan betydande immunbrist. Även om en varierande grad av immunbrist kan förekomma även vid tidig HIV-sjukdom, finns det ingen etablerad behandling för denna fas.

   Immunbrist är förknippat med en minskning av en viss population av lymfocyter, CD4-celler eller T-hjälparceller. Det verkar vara ett användbart koncept att postulera att en behandling som bromsar denna förlust av CD4-celler också kan bromsa utvecklingen av HIV-sjukdom.

   In vitro-fynd och kliniska studier visade en CD4-cellstabiliserande effekt av kortikosteroider. De första kliniska studierna baserades på relativt höga doser (Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004,). Dessa är knappast försvarbara under en längre tid, på grund av många biverkningar, t.ex. immunsuppression av det cellulära immunsystemet, manifestationen av diabetes eller Cushings syndrom.

   År 2005 har Ulmer et al. rapporterade i en monocentrisk öppen studie en CD4-stabiliserande effekt vid administrering av lågdos prednisolon (5 mg/d) (Ulmer A 2005). Patienter med mer än 300 CD4-celler/µl inkluderades. Efter två år uppvisade de 28 patienterna på behandling 176,1 fler CD4-celler än de hos 62 kontrollpatienter i jämförelse med deras baslinjevärden (p 0,0009) och efter tre år visade de 15 patienterna på behandling 236,2 fler CD4-celler/µl än de hos 33 kontroller patienter i jämförelse med deras baslinjeantal (p = 0,0021). Inledandet av behandling med de dyrare och mer toxiska ARV:erna försenades.

   Baserat på denna studie och en ökande mängd erfarenhet av Ulmer och andra, verkar det vara motiverat att systematiskt undersöka effekten av lågdos prednisolon på utvecklingen av HIV-sjukdom. Kostnaden för 5 mg prednisolon per dag ligger inom intervallet 3 US $ per år (Action Medeor). Om det skulle visa sig att lågdos prednisolon förlänger perioden tills ARVs blir indikerade utan att medföra oacceptabela risker för patienten, kan detta tillvägagångssätt vara ett mycket attraktivt framtida alternativ för länder med hälsosystem i resurssvaga miljöer.

   1.2 RATIONELLT FÖR STUDIEN

   Hittills finns det inga prospektiva randomiserade studier om användning av kortikosteroider vid latent HIV-sjukdom. Dessutom är lågdos prednisolon (5 mg/d) inte tillräckligt testat för riskerna och fördelarna för HIV-patienter, särskilt för de som lever i fattiga miljöer med högre risk för infektioner. Denna studie kommer att bedöma nyttan och säkerhetsprofilen för lågdosprednisolonbehandling för patienter i en region med begränsade resurser och hög förekomst av infektioner.

   1.3 BESKRIVNING AV WEBBPLATSEN

   Studien kommer att genomföras vid Bugando Medical Center i Mwanza, Tanzania.

2. STUDIEMÅL

   2.1 PRIMÄR

   Det primära syftet med studien är att bedöma effekten av lågdosbehandling med prednisolon på tiden till progression av HIV-sjukdom. Tiden till progression definieras som tiden mellan baslinjen och förändringen av stadieindelningen till avancerad sjukdom (CDC stadium A3, B3 eller C) eller död (se bilaga Va).

   2.2 SEKUNDÄR

   Följande sekundära mål kommer att utvärderas i samma patientpopulation:

   • Mängden CD4-celler
   • Total överlevnad
   • Säkerhetsprofil
   • Livskvalité
   • Immunsystemets status, samtidiga infektioner
   • Viruskarakterisering genom sekvensering

3. PATIENTDEFINITION

   Detta är en monocentrerad studie som involverar 400 berättigade patienter.

   3.1 INKLUSIONSKRITERIER

   • Positivt HIV-antikroppstest. HIV-infektionen måste bekräftas enligt WHO:s riktlinjer (se bilaga IX).
   • Vuxna manliga eller kvinnliga patienter, ålder ≥ 18 år.
   • Patienter måste ha gett ett informerat samtycke och undertecknat ett samtyckesformulär innan de påbörjar protokollspecifika procedurer (bilaga VI).
   • Patienter i CDC-stadium A 1, 2, B 1, 2 (se bilaga Va) som ännu inte behöver ARV.
   • CD4-cellantal ≥ 300 celler/µl (för inkludering 300 celler/µl av säkerhetsskäl).
   • Inga AIDS-definierande symptom,
   • WHO:s prestationsstatus på 0,1,2 (se bilaga II).

   3.2 EXKLUSIONSKRITERIER

   • Ingen graviditet. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid studiestart.
   • Tidigare behandling med ARV.
   • Aktiv tuberkulos.
   • Onormala laboratorieresultat, särskilt glukosnivå > 160 mg/dl, leverenzymer (ASAT, ALT) ≥ 1,5 x ULN, bilirubin ≥ 4 x ULN, alkaliskt fosfatas ≥ 5 x ULN, kreatinin > 2,0 mg/dL (> 176, 8 µmol).
   • Allvarliga andra sjukdomar, inklusive psykiatriska störningar.

4. STUDIEPLAN

   4.1 STUDIEDESIGN

   Detta är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas II-studie av oral lågdosprednisolonterapi för HIV-infekterade patienter med CDC-stadium A1,2 eller B1,2 (se Appendix Va).

   Studien är monocentrerad och involverar 400 kvalificerade patienter i Tanzania, uppdelat i:

   • 200 patienter i studiemedicingruppen
   • 200 patienter i placebogruppen

   Studieperioden kommer att pågå i 12 månader (30 patienter per månad). En studieperiod på 24 månader följer. Efter 12 månader kommer den första mellananalysen att göras. Om det inte finns några betydande negativa säkerhetsaspekter kommer studien att fortsätta under de kommande 12 månaderna. En uppföljningsperiod för vidare utvärdering kan läggas till.

   4.2 STUDIEBEHANDLING

   Patienterna i Behandlingsgruppen kommer att få prednisolon 5 mg per os dagligen. Placebogruppen kommer att få en tablett placebo per os dagligen.

   4.3 DOSÄNDRING OCH FÖRDRÖJNING

   Det finns ingen dosändring planerad i denna studie. Studieläkemedelsrelaterade reaktioner som överkänslighetsreaktioner, vätskeretention, högt blodtryck, magsår och diabetes kommer att behandlas enligt lokala standarder.

   4.4 AVBROTT

   Patienter kommer att tas bort från studien av följande skäl:

   • sjukdomsprogression: uppgradering av kliniskt stadium och/eller CD4-cellantal < 200/µl, båda kräver start av HAART (= primärt studiemål, studie avslutad);
   • utveckling av oacceptabel toxicitet som inte kan hanteras av symptomatisk vård;
   • administrering av antiretroviral behandling;
   • betydande protokollöverträdelse i prednisolongruppen, t.ex. avbrott i att ta studiemedicinen i mer än fyra veckor (efterlevnad);
   • graviditet;
   • samtycke återkallat;
   • utredarens beslut.

   Patienter får alltid vägra att delta i studien och kommer att dras tillbaka.

   Orsaken till avlägsnande för alla patienter kommer att dokumenteras på fallrapportformuläret. Patienter som inte är berättigade eller inte är värdefulla för studieanalysen kommer att ersättas.

   4.5 FÖRSTUDIESKÄRM

   Följande data kommer att erhållas inom två veckor före randomisering:

   • informerat samtycke och undertecknat samtyckesformulär (ljudsamtycke för analfabeter);
   • fullständig medicinsk historia inklusive datum och beskrivning av initial diagnos av HIV-infektion, samtidiga sjukdomar och samtidig medicinering;
   • fysisk undersökning inklusive vikt, längd, WHO prestationsstatus (bilaga II);
   • vitala tecken: blodtryck, puls, oral temperatur;
   • HIV-stadieindelning enligt CDC: undersökning för AIDS-definierande tecken och CD4-cellantal;
   • lungröntgen för att utesluta aktiv tuberkulos;
   • kort livskvalitetspoäng;
   • kliniska laboratorietester: fullt blodvärde, glukos, leverenzymer (AST och/eller ALAT), bilirubin, alkaliskt fosfatas, kreatinin; graviditetstest för kvinnliga patienter.

   4.6 RANDOMISERING

   Efter att ha kontrollerat patientens behörighet kommer utredaren att begära randomisering. En randomiseringslista kommer att tillhandahållas BMC. Randomiseringsnumret kommer att ges av studiesköterskan. Studiemedicinen är dubbelblind. Blockrandomisering kan användas.

   4.7 UTVÄRDERING UNDER STUDIEN

   4.7.1 UTVÄRDERING VARJE BESÖK (MÅNAD 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   Patienten kommer att undersökas varje månad för följande parametrar:

   • uppdatering av medicinsk historia, inklusive dokumentation av samtidiga tillstånd, sjukhusvistelse och samtidig medicinering;
   • livskvalitetspoäng;
   • fysisk undersökning inklusive vikt och WHO prestationsstatus;
   • vitala tecken: blodtryck, puls och oral temperatur;
   • HIV-stadieindelning enligt CDC: undersökning för AIDS-definierande tecken och CD4-cellantal;
   • fullständigt hematologiskt blodvärde;
   • serumkemi: glukosnivå, leverenzymer (AST och/eller ALAT), bilirubin, alkaliskt fosfatas, kreatinin;
   • graviditetstest för kvinnliga patienter.
   • toxicitetsutvärdering: Toxicitet definieras som en studieläkemedelsrelaterad biverkning (AE) grad 3 (svår) eller 4 (livshotande). Toxiciteten kommer att registreras när den inträffar och graderas enligt NCI Common Toxicity Criteria (se bilaga III). Toxiciteter som inte kan graderas med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria kommer att registreras som milda (asymtomatiska), måttliga (symptomatiska men som inte stör funktionen nämnvärt), svåra (orsakar betydande funktionsstörningar) eller livshotande.

   4.7.2 UTVÄRDERING VAR 3 MÅNAD (TILLÄGG)

   • Sputumtest för tuberkulos.

   4.7.3 UTVÄRDERING VAR 6:E MÅNAD (UTSUT)

   • Bröströntgen för tuberkulos.
   • Sputumtest för tuberkulos.

5. STUDIEBEDÖMNINGAR

   5.1 EFFEKTIVITETSBEDÖMNING

   5.1.1 TID TILL PROGRESSION

   Tiden till progression definieras som tidsperioden mellan baslinjen och stadieändringen (se bilaga Va).

   Progression är:

   • CD4-cellantal ≤ 200 celler/µl; (Steg A3, B3 )
   • CDC kliniskt stadium C; allt räknas;
   • död.

   5.1.2 MÄNGD CD4-CELLER

   Antalet CD4-celler vid baslinjen (= 100 %) kommer att jämföras med antalet under studien (> 100 %: ökning; < 100 %: minskning).

   5.1.3 LIVSKVALITET

   Några frågor om livskvalitet kommer att fyllas i för varje patient under besöken.

   5.1.4 TOTAL ÖVERLEVANDE

   Överlevnadens varaktighet kommer att bestämmas genom att mäta tidsintervallet mellan den initiala dosen av studieläkemedlet och dödsdatumet. Den totala överlevnaden kommer att utvärderas under den förlängda uppföljningsperioden av studien.

   5.2 METODER FÖR SÄKERHETSBEDÖMNING

   5.2.1 MISSTÄNKT BIVERKNINGAR (SUSAR), BIVERKNINGAR OCH TOXICITET

   Toxicitet definieras som en studieläkemedelsrelaterad misstänkt biverkning (SUSAR) och biverkningar (AE) grad 3 (svår) eller 4 (livshotande). Den kommer att utvärderas utifrån en graderad skala från 0-4 med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria (se bilaga III). Toxiciteter som inte kan graderas med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria kommer att graderas som milda (asymtomatiska), måttliga (symptomatiska men som inte stör funktionen nämnvärt), svåra (orsakar betydande funktionsstörningar) eller livshotande.

   SUSAR är:

   Buksmärta Hypertoni Diabetes Hyperglykemi Vätskeretention Lunginflammation Gastrit Vikökning

   AE:erna är:

   Buksmärta Illamående Candidiasis Magsår Diarré Lunginflammation Feber Hud Herpes simplex, zoster Kräkningar Hepatit (leverfunktion) Urinvägsinfektion

   AE och SUSAR kommer att övervakas under varje besök med hjälp av en hårdkodad sida i fallrapportformuläret.

   Ytterligare AE kan läggas till.

   5.2.2 LABORATORIEMÄTNINGAR

   Biokemiska och hematologiska tester kommer att utföras på blodprover en gång i månaden vid varje besök. Om biverkningar uppstår måste ytterligare tester utföras enligt lokala standarder.

   För senare ytterligare laboratorieanalys kommer en liten mängd plasmaprover och T-celler att lagras på National Institute for Medical Research. Dessa prover kommer att analyseras i Tyskland (Medical Mission Institute, University of Wuerzburg) för att identifiera status för aktivering av immunsystemet, samtidiga infektioner och viruskarakterisering.

6. ETISKA BETÄNKLIGHETER

Studien godkändes av etikstyrelsens kommittéer den 21.02.2007 Godkännandenummer: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 Styrelsens namn: National Institute for Medical Research Tanzania Styrelsetillhörighet: Tanzania: Hälsoministeriet Telefon: +255222121400 E-post: headquarters@nimr.or.tz etiska och dessutom på den 26.01.2007 Godkännandenummer: CW 150/48 Styrelsens namn: Bugando Medical Center, Ethic Board, Mwanza, Tanzania Styrelsetillhörighet: Bugando Medical Center Telefon: +2550282500799 E-post: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz