저용량 코르티코스테로이드 하에서 HIV-질병의 진행 (ProCort1)

1. 소개

1. 1 배경

   진행된 HIV 감염 치료의 경우 항레트로바이러스 약물(ARV)과의 병용 요법이 현재 국제 표준에 따라 최선의 선택입니다. ARV의 이점은 일반적으로 몇 년이 지난 후 질병의 진행 과정에서 상대적으로 늦게 사용하는 경우 가장 좋습니다. 그러나 전 세계적으로 ARV가 필요한 사람들의 90% 이상이 ARV에 접근할 수 없습니다.

   ARV는 상당한 면역결핍이 없는 감염 초기 단계에는 사용되지 않습니다. 다양한 정도의 면역결핍이 초기 HIV 질환에서도 나타날 수 있지만 이 단계에 대한 확립된 치료법은 없습니다.

   면역결핍은 특정 림프구, CD4 세포 또는 T-헬퍼 세포의 감소와 관련이 있습니다. 이러한 CD4 세포 손실을 늦추는 치료가 HIV 질병의 진행도 늦출 수 있다고 가정하는 것은 유용한 개념인 것 같습니다.

   체외 연구 결과 및 임상 연구에서 코르티코스테로이드의 CD4 세포 안정화 효과가 나타났습니다. 첫 번째 임상 연구는 상대적으로 높은 용량을 기반으로 했습니다(Andrieu JM 1995, LU W 1995, Andrieu JM 2004). 이들은 수많은 부작용으로 인해 더 오랜 시간 동안 거의 정당화될 수 없습니다. 세포 면역 체계의 면역 억제, 당뇨병 또는 쿠싱 증후군의 발현.

   2005년 Ulmer et al. 단일 중심 공개 라벨 연구에서 저용량 프레드니솔론(5 mg/d) 투여 시 CD4-안정화 효과가 보고되었습니다(Ulmer A 2005). 300개 이상의 CD4 세포/µl를 가진 환자가 포함되었습니다. 2년 후 치료를 받은 28명의 환자는 베이스라인 카운트(p=0.0009)와 비교하여 62명의 대조군 환자보다 176.1 더 많은 CD4 세포를 나타냈고 3년 후 치료를 받은 15명의 환자는 33명의 대조군보다 236.2 더 많은 CD4 세포/µl를 나타냈습니다. 기준선 수와 비교한 환자(p = 0,0021). 더 비싸고 독성이 강한 ARV로 치료 시작이 지연되었습니다.

   이 연구와 Ulmer 등의 경험을 바탕으로 저용량 프레드니솔론이 HIV 질병의 진행에 미치는 영향을 체계적으로 조사하는 것이 타당해 보입니다. 하루 5 mg 프레드니솔론의 비용은 연간 3 US $ 범위입니다(Action Medeor). 저용량 프레드니솔론이 환자에게 감당할 수 없는 위험을 부과하지 않고 ARV가 표시될 때까지 기간을 연장하는 것으로 밝혀지면 이 접근 방식은 자원이 부족한 환경에서 의료 시스템을 갖춘 국가에 매우 매력적인 미래 옵션이 될 수 있습니다.

   1.2 연구의 합리적

   지금까지 잠복 HIV 질환에서 코르티코스테로이드 사용에 대한 전향적 무작위 연구는 없습니다. 더욱이 저용량 프레드니솔론(5mg/d)은 특히 감염 위험이 높은 열악한 환경에 거주하는 HIV 환자의 위험과 이점에 대해 충분히 테스트되지 않았습니다. 이 연구는 제한된 자원과 감염 유병률이 높은 지역의 환자를 위한 저용량 프레드니솔론 요법의 이점과 안전성 프로파일을 평가할 것입니다.

   1.3 사이트 설명

   이번 연구는 탄자니아 므완자에 있는 부간도 메디컬 센터에서 진행된다.

2. 연구 목적

   2.1 기본

   이 연구의 주요 목적은 저용량 프레드니솔론 요법이 HIV 질환 진행 시간에 미치는 영향을 평가하는 것입니다. 진행까지의 시간은 기준선과 진행성 질환(CDC 병기 A3, B3 또는 C) 또는 사망으로의 병기 변경(부록 Va 참조) 사이의 시간으로 정의됩니다.

   2.2 보조

   다음 2차 목표는 동일한 환자 모집단에서 평가됩니다.

   • CD4 세포의 양
   • 전반적인 생존
   • 안전 프로필
   • 삶의 질
   • 면역체계 상태, 동시 감염
   • 시퀀싱에 의한 바이러스 특성화

3. 환자 정의

   이것은 400명의 적격 환자가 참여하는 단일 중심 임상시험입니다.

   3.1 포함 기준

   • 양성 HIV 항체 검사. HIV 감염은 WHO 지침에 따라 확인되어야 합니다(부록 IX 참조).
   • 성인 남성 또는 여성 환자, 연령 ≥ 18세.
   • 환자는 프로토콜별 절차를 시작하기 전에 정보에 입각한 동의를 하고 동의서에 서명해야 합니다(부록 VI).
   • 아직 ARV가 필요하지 않은 CDC 단계 A 1, 2, B 1, 2(부록 Va 참조)의 환자.
   • CD4 세포 수 ≥ 300개 세포/µl(보안상의 이유로 300개 세포/µl 포함).
   • AIDS 정의 증상 없음,
   • WHO 성과 상태 0,1,2(부록 II 참조).

   3.2 제외 기준

   • 임신이 없습니다. 가임 여성 환자는 연구 시작 시 음성 임신 검사를 받아야 합니다.
   • ARV를 이용한 사전 치료.
   • 활동성 결핵.
   • 비정상적인 실험실 결과, 특히 포도당 수치 > 160 mg/dl, 간 효소(AST, ALT) ≥ 1,5 x ULN, 빌리루빈 ≥ 4 x ULN, 알칼리 포스파타아제 ≥ 5 x ULN, 크레아티닌 > 2,0mg/dL(>176, 8μmol).
   • 정신 장애를 포함한 심각한 기타 질병.

4. 학습 계획

   4.1 연구 설계

   이것은 CDC 단계 A1,2 또는 B1,2(부록 Va 참조)의 HIV 감염 환자에 대한 경구용 저용량 프레드니솔론 요법의 이중 맹검, 무작위, II상 위약 대조 임상 시험입니다.

   시험은 단일 중심이며 탄자니아에서 400명의 적격 환자를 대상으로 합니다.

   • 연구 약물 그룹의 200명의 환자
   • 위약군 환자 200명

   연구 등록 기간은 12개월 동안 지속됩니다(매월 30명의 환자). 24개월의 학습 기간이 이어집니다. 12개월 후 1차 중간 분석을 실시합니다. 중대한 부정적인 안전성 측면이 없는 경우, 연구는 다음 12개월 동안 계속됩니다. 추가 평가를 위한 후속 조치 기간이 추가될 수 있습니다.

   4.2 연구 치료

   치료 그룹의 환자는 매일 os당 프레드니솔론 5mg을 투여받습니다. 위약 그룹은 매일 os당 위약 1정을 받습니다.

   4.3 용량 수정 및 지연

   이 연구에서 계획된 용량 수정은 없습니다. 과민 반응, 체액 저류, 고혈압, 위궤양 및 당뇨병과 같은 연구 약물 관련 반응은 현지 표준에 따라 치료됩니다.

   4.4 중단

   환자는 다음과 같은 이유로 연구에서 제외됩니다.

   • 질병 진행: 임상 병기의 업그레이드 및/또는 CD4 세포 수 < 200/μl, 둘 다 HAART의 시작을 필요로 함(= 1차 연구 목표, 연구 완료);
   • 대증 치료로 관리할 수 없는 허용할 수 없는 독성의 발달;
   • 항레트로바이러스 치료의 투여;
   • 프레드니솔론 그룹의 중대한 프로토콜 위반, 예. 4주 이상 동안 연구 약물 복용 중단(순응);
   • 임신;
   • 동의 철회;
   • 수사관의 결정.

   환자는 항상 연구 참여를 거부할 수 있으며 철회됩니다.

   모든 환자의 제거 이유는 사례 보고서 양식에 기록됩니다. 연구 분석에 적합하지 않거나 가치가 없는 환자는 교체됩니다.

   4.5 학습 전 화면

   무작위 배정 전 2주 이내에 다음 데이터를 얻을 수 있습니다.

   • 정보에 입각한 동의서 및 서명된 동의서(문맹자를 위한 오디오 동의서)
   • HIV 감염의 초기 진단 날짜 및 설명, 동시 질병 및 병용 약물을 포함한 완전한 병력;
   • 체중, 키, WHO 활동 상태를 포함한 신체 검사(부록 II);
   • 활력 징후: 혈압, 맥박수, 구강 온도;
   • CDC에 따른 HIV 병기: AIDS 정의 징후 및 CD4 세포 수 검사;
   • 활동성 결핵을 배제하기 위한 흉부 엑스레이;
   • 짧은 삶의 질 점수;
   • 임상 실험실 테스트: 전체 혈구 수, 포도당, 간 효소(AST 및/또는 ALT), 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, 크레아티닌; 여성 환자를 위한 임신 테스트기.

   4.6 무작위화

   환자의 적격성을 확인한 후 조사관은 무작위배정을 요청할 것입니다. 무작위 목록이 BMC에 제공됩니다. 무작위 번호는 연구 간호사가 제공합니다. 연구 약물은 이중 맹검입니다. 블록 무작위화가 사용될 수 있습니다.

   4.7 연구 중 평가

   4.7.1 방문할 때마다 평가(월 0,1,2,3,4,5,6,9,12,15,18,21,24)

   환자는 매달 다음 매개변수에 대해 검사를 받게 됩니다.

   • 동시 상태, 입원 및 수반되는 약물에 대한 문서화를 포함한 병력 업데이트;
   • 삶의 질 점수;
   • 체중 및 WHO 활동 상태를 포함한 신체 검사;
   • 활력 징후: 혈압, 맥박수 및 구강 온도;
   • CDC에 따른 HIV 병기: AIDS 정의 징후 및 CD4 세포 수 검사;
   • 전체 혈액학적 혈구수;
   • 혈청 화학: 포도당 수준, 간 효소(AST 및/또는 ALT), 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, 크레아티닌;
   • 여성 환자를 위한 임신 테스트기.
   • 독성 평가: 독성은 연구 약물 관련 부작용(AE) 등급 3(심함) 또는 4(생명 위협)로 정의됩니다. 독성은 NCI 일반 독성 기준(부록 III 참조)에 따라 발생하고 등급이 매겨지면 기록됩니다. NCI 공통 독성 기준을 사용하여 등급을 매길 수 없는 독성은 경증(무증상), 중등도(증상이 있지만 기능에 심각한 영향을 미치지 않음), 중증(기능에 상당한 장애를 유발함) 또는 생명을 위협하는 것으로 기록됩니다.

   4.7.2 3개월마다 평가(추가)

   • 결핵에 대한 가래 검사.

   4.7.3 6개월마다 평가(추가)

   • 결핵에 대한 흉부 엑스레이.
   • 결핵에 대한 가래 검사.

5. 연구 평가

   5.1 효능 평가

   5.1.1 진행 시간

   진행 시간은 기준선과 병기 변경 사이의 기간으로 정의됩니다(부록 Va 참조).

   진행은 다음과 같습니다.

   • CD4 세포 수 ≤ 200 세포/µl; (단계 A3, B3 )
   • CDC 임상 단계 C; 모든 계산;
   • 죽음.

   5.1.2 CD4 세포의 양

   기준선에서 CD4 세포의 수(= 100%)는 연구 동안의 수와 비교될 것이다(> 100%: 증가; < 100%: 감소).

   5.1.3 삶의 질

   일부 삶의 질 질문은 방문하는 동안 각 환자에 대해 완료됩니다.

   5.1.4 전반적인 생존

   생존 기간은 연구 약물의 초기 용량과 사망 날짜 사이의 시간 간격을 측정하여 결정됩니다. 전체 생존율은 연구의 연장된 후속 조치 기간에 평가될 것입니다.

   5.2 안전성 평가 방법

   5.2.1 의심되는 이상반응(SUSAR), 이상반응 및 독성

   독성은 연구 약물 관련 의심되는 부작용(SUSAR) 및 부작용(AE) 등급 3(중증) 또는 4(생명 위협)로 정의됩니다. NCI 일반 독성 기준(부록 III 참조)을 사용하여 0-4 등급 척도로 평가됩니다. NCI 일반 독성 기준을 사용하여 등급을 매길 수 없는 독성은 경증(무증상), 중등도(증상이 있지만 기능에 심각한 영향을 미치지 않음), 중증(기능에 상당한 장애를 유발함) 또는 생명을 위협하는 등급으로 분류됩니다.

   SUSAR는 다음과 같습니다.

   복통 고혈압 당뇨병 고혈당 체액 저류 폐렴 위염 체중 증가

   AE는 다음과 같습니다.

   복통 메스꺼움 칸디다증 소화성 궤양 설사 폐렴 열 피부 단순 포진, 대상포진 구토 간염(간 기능) 요로 감염

   AE 및 SUSAR는 사례 보고서 양식의 하드 코딩된 페이지를 사용하여 방문할 때마다 모니터링됩니다.

   발생하는 추가 AE를 추가할 수 있습니다.

   5.2.2 실험실 측정

   생화학적 및 혈액학적 검사는 방문할 때마다 한 달에 한 번 혈액 샘플에 대해 실시됩니다. AE가 발생하면 현지 표준에 따라 추가 테스트를 수행해야 합니다.

   나중에 추가 실험실 분석을 위해 소량의 혈장 샘플과 T-세포가 국립 의학 연구소에 보관됩니다. 이러한 샘플은 면역 체계의 활성화 상태, 동시 감염 및 바이러스 특성을 확인하기 위해 독일(Wuerzburg 대학의 Medical Mission Institute)에서 분석될 것입니다.

6. 윤리적 고려

이 연구는 2007년 2월 21일 윤리 위원회에서 승인되었습니다. 승인 번호: NIMR/HQ/R.8a/Vol.IX/518 이사회 이름: 국립 의학 연구 탄자니아 연구소 이사회 소속: 탄자니아: 보건부 전화: +255222121400 이메일:HQ@nimr.or.tz 2007년 1월 26일 승인 번호: CW 150/48 위원회 이름: Bugando Medical Center, Ethic board, Mwanza, Tanzania 위원회 소속: Bugando Medical Center 전화: +2550282500799 이메일: infobmc@bugandomedicalcentre.go.tz