転移性乳がん患者におけるBKM120またはBYL719とカペシタビンの研究

患者の適格性の包含基準

• 年齢 18 歳以上 (年齢の上限なし)

• 転移性であり、カペシタビンが合理的な治療選択肢である乳がんの病理学的診断が確認された

  • ARMS C & D: 組織学的に確認された HER2+ 乳がん: IHC 3+ または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション [FISH] 増幅。原発腫瘍または転移腫瘍の臨床検査による

• 以下の場合、アーム A および B での脳転移が許可されます。

  • CNSを対象とした治療が行われています。
  • 過去 3 か月間、グルココルチコイドを含む CNS を対象とした治療を受けていない。と
  • CNS疾患は少なくとも8週間臨床的およびX線写真的に安定している

• 以下の場合、脳転移はアーム C および D で許可されます。

  • CNSを対象とした治療が行われています。

    • 全脳放射線治療とプロトコールに基づく治療の開始との間には 4 週間の間隔があります。
    • 定位放射線手術またはガンマナイフ（または同等のもの）とプロトコールに基づく治療の開始との間の 2 週間の間隔。
  • CNS疾患は少なくとも4週間臨床的およびX線写真的に安定している
  • アーム C では、グルココルチコイドを服用している患者の場合、デキサメタゾンまたは同等品を 2 mg/日以下の安定用量 (4 週間) で服用しなければなりません。
  • アーム B およびアーム D では、ステロイドは許可されません。
• RECIST 1.1で定義された測定可能または測定不可能（ただし評価可能な）疾患

• 用量漸増コホートの患者の場合、転移性疾患に対する過去の化学療法レジメンは 4 つまでである。 トラスツズマブおよびラパチニブの以前の投与は、HER2+ 集団に対して許可されます。 拡大されたRP2Dコホートに到達すると、登録される患者は以前に3つ以下のレジメンを受けている必要があります

  • ARM Cに登録された患者は休薬期間なしでトラスツズマブの投与を続けることができる
  • ARM Dに登録された患者は休薬期間なしでラパチニブの投与を続けることができる

• 正常な臓器と骨髄の機能は以下のように定義されます。

  • 絶対好中球数 ≥1,500/μL
  • 血小板 ≥100,000/μL
  • ヘモグロビン ≥8.5g/dL
  • ARM A、C、D: 総ビリルビンが正常範囲内 (肝転移がある場合は正常範囲の上限 (ULN) の 1.5 X 未満)。または、ギルバート症候群患者の総ビリルビンが 3.0 x ULN 以下で、直接ビリルビンが正常範囲内にある患者。

ARM B: 総ビリルビン ≤ 1.5 X ULN (既知のギルバート症候群の患者では、総ビリルビン ≤ 3.0 x ULN、直接ビリルビン ≤ 1.5 X ULN)

• ARM A、C、D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) が正常範囲内 (または肝転移がある場合は ULN の 3.0X 以内) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ULN の 2.5X 以内、または ULN の 5.0 以内肝臓転移がある場合は X ULN)
• 血清クレアチニン≤1.5 X ULN、または24時間クレアチニンクリアランス≧60 mL/分
• アミラーゼおよびリパーゼのレベル ≤ ULN

• ECHOまたはMUGAによる左心室駆出率≧50%

  • 総カルシウム（血清アルブミンで補正）が正常範囲内（悪性高カルシウム血症制御のためのビスホスホネートの使用は許可されていない。デノスマブ（Xgeva®）の使用は許可されている）
  • マグネシウムレベル > 正常下限値
  • ARM A: 空腹時血漿グルコース ≤120 mg/dL (6.7 mmol/L) ARM B: 空腹時血漿グルコース < 140 mg/dL (7.8 mmol/L)。 HbA1c ≤ 8% ARMS C および D: 空腹時血漿グルコース ≤ 150 mg/dL
  • INR ≤2
  • 平均余命≧12週間
  • ECOG パフォーマンス ステータス 0-2 (カルノフスキー >60%)
  • 基礎悪性腫瘍を治療するための前治療の最後の投与からの経過時間:
• 細胞傷害性化学療法または内分泌療法：前のレジメンの最新サイクルの期間以上（ニトロソウレア、マイトマイシン-Cの場合は6週間を除き、すべて最低3週間）
• 生物学的療法（抗体など）：4週間以上
• 小分子治療薬の半減期の 5 倍以上
• 安定した脳転移を有するARM CまたはD患者に対する全脳放射線治療とプロトコールに基づく治療の開始との間の間隔は4週間以上。
• 安定した脳転移を有するARM CまたはD患者に対する定位放射線手術（SRS）またはガンマナイフ（または同等のもの）とプロトコールに基づく治療の開始との間の間隔が2週間以上ある
• ARM Cに登録された患者は休薬期間なしでトラスツズマブの投与を続けることができる

• ARM Dに登録された患者は休薬期間なしでラパチニブの投与を続けることができる

  -生殖能力のある成人は、適切な避妊法を使用することができ、それに同意する必要があります。 ダブルバリア避妊薬は、治験期間中は男女とも使用しなければなりません。

• 妊娠の可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義）は、研究期間中、非常に効果的な避妊をしなければなりません。 ARMS AC および D に割り当てられた女性は、治療中止後 16 週間は非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 ARM A に割り当てられた女性は、治療中止後 4 週間は避妊措置を継続する必要があります。 ARM B に割り当てられた女性は、治療中止後 5 週間は避妊措置を継続する必要があります。 非常に効果的な避妊法は次のいずれかとして定義されます。

  • 真の禁欲: これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
  • 不妊手術：少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
  • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後に射精液中に精子が存在しないことを適切に記録する）。 研究の女性被験者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその患者の唯一のパートナーである必要があります。

  • 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b) を使用します。

    1. 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
    2. バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)

• ARM A、C、および D の場合、経口避妊法 (OC)、注射または埋め込みホルモン法は BKM120 として許可されておらず、ホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があります。 ARM B の場合、BYL719 は PK および/または OC の有効性を妨げる可能性に関して特徴付けられていないため、経口避妊薬、注射または埋め込みホルモン法は唯一の避妊方法として許可されていません。

  • 以前の治療に関連したすべての可逆的毒性（脱毛症を除く）からグレード1またはベースライン以下まで回復した

除外基準:

ベースラインで以下に挙げる除外基準のいずれかを満たしている被験者は、研究への参加から除外されます。

• -内分泌剤、細胞毒性剤、または生物学的薬剤を同時に投与されている、または研究1日目の前に上記で指定された期限内に投与されている
• 現在、または研究1日目の前に上記で指定された期限内に他の治験薬の投与を受けている
• BYL719またはBKM120のいずれかを開始する前に、広視野放射線療法を4週間以内、または脳転移に対してSRSまたはガンマナイフを2週間以内、または緩和のための限定野放射線療法を2週間以内受けている、またはそのような治療法の副作用から回復していない
• BKM120またはBYL719の開始前2週間以内に大手術を受けたことがある、またはそのような治療法の副作用から回復していない
• 治療用量のカペシタビンによる以前の治療（患者がカペシタビンで進行しない限り、放射線増感用量のカペシタビンの事前投与は許可されます）
• PI3K阻害剤による治療歴がある
• 既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損症
• -治験薬開始の2週間以内に造血コロニー刺激成長因子（例：G-CSF、GM-CSF）で治療を受けている。エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも2週間前に開始された場合は継続できます。
• 現在、QT間隔を延長するまたはトルサード・ド・ポワントを誘発することが知られている薬剤による治療を受けており、治験薬の開始前に治療を中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることはできません。
• 現在ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性全身治療を受けている患者。注: グルココルチコイドの選択に関するこの制限は、研究中に非感染性肺炎の治療のために患者が 2 週間未満のグルココルチコイドの投与を必要とする場合、またはグルココルチコイドで治療された脳転移のある ARM C 患者が登録されている場合には適用されません。 ステロイドの局所塗布（発疹など）、吸入スプレー、点眼薬、局所注射は許可されています。
• 既知の凝固障害、およびクマリン誘導体抗凝固剤による抗凝固療法が必要な患者
• 急性または慢性の肝臓病、腎臓病、または膵炎の存在
• すべての群において、管理が不十分な糖尿病患者、および/または臨床症状のある患者、および/またはステロイド誘発性糖尿病患者。アーム B 用、インスリン治療が必要な患者
• 妊娠糖尿病の病歴
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の既知の診断

• アーム A、C、または D の場合、研究者または精神科医によって判断された、または患者の気分評価アンケートの結果として、以下の気分障害のある患者。

  • -大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂や自殺念慮、殺人念慮（他者に危害を加える差し迫った危険）の病歴、または活動性の重度パーソナリティ障害の患者の医学的に文書化された病歴(DSM-IV に従って定義)。 注: ベースラインで向精神薬治療を継続している患者の場合、BKM120 による治療の D1 前の過去 6 週間以内に用量とスケジュールを変更しないでください。
  • CTCAEグレード3以上の不安症
  • スクリーニング時に、患者健康質問票 (PHQ-9) のカットオフ スコア 10 以上または全般性不安障害 (GAD-7) 気分スケールのカットオフ 15 以上を満たすか、陽性反応を選択する。 PHQ-9 の自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 の 1、2、または 3 は（PHQ-9 の合計スコアとは無関係に）、精神医学的評価によって覆されない限り、研究から除外されます。

注: 精神医学的な判断は、気分評価アンケートの結果/調査員の判断を無効にします。

• -治験薬とCYP3A4の相互作用の可能性があるため、治験薬投与の7日前から試験期間中、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、セビリアオレンジ、プンメロ、およびエキゾチックな柑橘類を避けたくない。 オレンジジュースは許可されています
• -治験薬の初回投与前の7日以内のハーブ製剤または医薬品（セントジョーンズワートおよびイチョウ葉を含むがこれらに限定されない）および栄養補助食品の摂取
• ARMS A、C、および D の場合、CYP3A4 の強力または中程度の阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物の使用を中止できない、または中止したくない（禁止された誘導剤および阻害剤は治験薬の初回投与前 2 週間以内に中止しなければならない）（「治験薬の初回投与前 2 週間以内に中止する必要がある」を参照）付録 B); CYP3A4 の弱い阻害剤との併用は許可されていることに注意してください。
• -治験治療1日目から7日以内に生ワクチンを受けた患者、または生ワクチンを受けた人と濃厚接触した患者（付録Bを参照）
• BKM120またはBYL719の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。未解決の下痢のある患者は除外されます。
• 高血圧の管理が不十分（例： SBP >180 mmHg または DBP >100 mmHg)

• 研究への参加を危うくする可能性がある、以下の重篤な病状および/または制御されていない病状が併発している場合:

  • 多重格子収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって測定された左心室駆出率 (LVEF) < 50%
  • 2つ以上のリードで1.5mm以上のST低下または上昇
  • 先天性QT延長症候群
  • 心室性不整脈または心房細動の既往または存在
  • 臨床的に重大な安静時徐脈（1 分あたり 50 拍未満）
  • ECG スクリーニングで QTc >480 ミリ秒
  • 完全な左脚ブロック
  • 右脚ブロック＋左前半ブロック（二筋ブロック）
  • -不安定狭心症 治験薬の開始前6か月以内
  • -治験薬開始前6か月以内の急性心筋梗塞
  • 治療を必要とするうっ血性心不全などのその他の臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV）

• 許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を損なう可能性のある、その他の重篤なおよび/または制御されていない付随病状（活動性または制御されていない感染症など）

  • 肺機能の重大な症状悪化。 臨床的に必要な場合は、肺臓炎または肺浸潤を除外するために、予測肺容積、DLco、室内空気安静時酸素飽和度の測定を含む肺機能検査を考慮する必要があります。
• 過去の悪性腫瘍の例外：別の悪性腫瘍に罹患しており、3年間無病である被験者、または完全切除された非黒色腫性皮膚癌の病歴がある被験者、または上皮内癌の治療に成功した被験者は適格です。
• BKM120、BYL719、カペシタビン（フルオロウラシルを含む）、トラスツズマブ、またはラパチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 妊娠中または授乳中の女性
• 患者が研究プロトコールを遵守できないか、または研究者に全面的に協力できない