Studie van BKM120 of BYL719 en capecitabine bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker

GESCHIKTHEID VAN DE PATIËNT Opnamecriteria

• Leeftijd ≥18 jaar (geen maximale leeftijdsgrens)

• bevestigde pathologische diagnose van borstkanker die uitgezaaid is en waarvoor capecitabine een redelijke behandelingsoptie is

  • ARMS C & D: Histologisch bevestigde HER2+ borstkanker: IHC 3+ of fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] geamplificeerd; door klinische assay op primaire of metastatische tumor

• Hersenmetastasen toegestaan ​​in arm A en B als:

  • CZS-gerichte behandeling is gegeven;
  • Geen CZS-gerichte therapie gedurende de afgelopen 3 maanden, inclusief glucocorticoïden; EN
  • CZS-ziekte is klinisch en radiografisch stabiel gedurende ten minste 8 weken

• Hersenmetastasen toegestaan ​​in arm C en D indien:

  • CZS-gerichte behandeling is gegeven;

    • 4 weken interval tussen radiotherapie van de gehele hersenen en de start van protocolgebaseerde therapie;
    • 2 weken interval tussen stereotactische radiochirurgie of gammames (of equivalent) en start van protocolgebaseerde therapie;
  • CZS-ziekte is gedurende ten minste 4 weken klinisch en radiografisch stabiel
  • Als de patiënt in arm C glucocorticoïden gebruikt, moet hij een stabiele (4 weken) dosis van niet meer dan 2 mg/dag dexamethason of equivalent hebben.
  • In armen B en D zijn steroïden niet toegestaan.
• Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte zoals gedefinieerd via RECIST 1.1

• Niet meer dan 4 eerdere chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte voor degenen in de dosis-escalatiecohorten. Voorafgaande trastuzumab en lapatinib zijn toegestaan ​​voor de HER2+-populatie. Zodra we de uitgebreide RP2D-cohorten hebben bereikt, moeten de ingeschreven patiënten ≤3 eerdere regimes hebben gekregen

  • Patiënten die zijn ingeschreven voor ARM C kunnen op trastuzumab blijven zonder een wash-outperiode
  • Patiënten die zijn ingeschreven voor ARM D mogen op lapatinib blijven zonder een wash-outperiode

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μL
  • Bloedplaatjes ≥100.000/μL
  • Hemoglobine ≥8,5 g/dl
  • ARM's A, C, D: totaal bilirubine binnen het normale bereik (of ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn); of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met het syndroom van Gilbert.

ARM B: totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert een totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0X ULN als levermetastasen aanwezig zijn) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN of ≤ 5,0 X ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​X ULN OF 24-uurs creatinineklaring ≥60 ml/min
• Amylase- en lipasewaarden ≤ ULN

• Linkerventriculaire ejectiefractie ≥ 50% volgens ECHO of MUGA

  • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bisfosfonaten voor beheersing van kwaadaardige hypercalciëmie is niet toegestaan; gebruik van denosumab(Xgeva®) is toegestaan)
  • Magnesiumgehalte > ondergrens van normaal
  • ARM A: Nuchtere plasmaglucose ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Nuchtere plasmaglucose <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C en D: Nuchtere plasmaglucose ≤150 mg/dL
  • INR ≤2
  • Levensverwachting ≥12 weken
  • ECOG prestatiestatus 0-2 (Karnofsky >60%)
  • Tijd sinds de laatste dosis van eerdere therapie om onderliggende maligniteit te behandelen:
• Cytotoxische chemotherapie of endocriene therapie: ≥ de duur van de meest recente cyclus van het vorige regime (met een minimum van 3 weken voor alle, behalve 6 weken voor nitroso-ureum, mitomycine-C)
• Biologische therapie (bijv. antilichamen): ≥4 weken
• ≥5 x de halfwaardetijd van een therapeutisch middel met kleine moleculen
• ≥4 weken interval tussen bestralingstherapie van de gehele hersenen en start van protocolgebaseerde therapie voor ARM C- of D-patiënt met stabiele hersenmetastasen;
• Interval van ≥2 weken tussen stereotactische radiochirurgie (SRS) of gammames (of equivalent) en start van protocolgebaseerde therapie voor ARM C- of D-patiënt met stabiele hersenmetastasen
• Patiënten die zijn ingeschreven voor ARM C kunnen op trastuzumab blijven zonder een wash-outperiode

• Patiënten die zijn ingeschreven voor ARM D mogen op lapatinib blijven zonder een wash-outperiode

  -Volwassenen die zich kunnen voortplanten, moeten geschikte anticonceptie kunnen gebruiken en ermee instemmen. Anticonceptiemiddelen met dubbele barrière moeten gedurende de hele proef door beide geslachten worden gebruikt.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zijn toegewezen aan ARMS AC en D moeten gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen toegewezen aan ARM A moeten de anticonceptiemaatregelen gedurende 4 weken na het stoppen van de behandeling voortzetten. Vrouwen toegewezen aan ARM B moeten de anticonceptiemaatregelen gedurende 5 weken na het stoppen van de behandeling voortzetten. De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Sterilisatie: minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

  • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

    1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

• Voor ARM A, C en D zijn orale anticonceptie (OC), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert. Voor ARM B zijn orale anticonceptiva, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden niet toegestaan ​​als enige anticonceptiemethode, aangezien BYL719 niet is gekarakteriseerd met betrekking tot zijn vermogen om de PK en/of de effectiviteit van OC's te verstoren.

  • Hersteld van alle reversibele toxiciteiten gerelateerd aan hun eerdere behandeling (anders dan alopecia) tot ≤graad 1 of baseline

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die bij baseline aan een van de onderstaande uitsluitingscriteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

• Gelijktijdig ontvangen van endocriene, cytotoxische of biologische agentia of binnen de hierboven gespecificeerde tijdslimieten voorafgaand aan studiedag 1
• Momenteel ontvangen van andere onderzoeksagenten, of binnen de hierboven vermelde tijdslimieten voorafgaand aan studiedag 1
• ≤ 4 weken breedveldradiotherapie, of SRS of gammames voor hersenmetastasen ≤ 2 weken of beperkte veldstraling voor palliatie ≤2 weken voorafgaand aan het starten van BYL719 of BKM120 hebben ontvangen, of niet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Een grote operatie hebben ondergaan ≤2 weken voorafgaand aan het starten van BKM120 of BYL719 of niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Voorafgaande behandeling met behandelingsdoses capecitabine (eerdere radiosensibiliserende doses capecitabine zijn toegestaan ​​zolang de patiënt geen vooruitgang boekte op capecitabine)
• Voorafgaande behandeling met een PI3K-remmer
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
• Behandeld met alle hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤2 weken voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Wordt momenteel behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of Torsades de Pointes induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënten die momenteel een chronische systemische behandeling ondergaan met steroïden of een ander immunosuppressivum; OPMERKING: Deze beperking met betrekking tot de keuze van glucocorticoïd is niet van toepassing als de patiënt een kuur met glucocorticoïd <2 weken nodig heeft voor de behandeling van niet-infectieuze pneumonitis tijdens het onderzoek, of als ARM C-patiënt met hersenmetastasen die met glucocorticoïd worden behandeld, wordt ingeschreven. Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays, oogdruppels of lokale injecties met steroïden zijn toegestaan.
• Bekende coagulopathieën, en degenen die therapeutische anticoagulantia nodig hebben met coumarine-afgeleide anticoagulantia
• Aanwezigheid van acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis
• Voor alle armen, patiënten met slecht gecontroleerde diabetes mellitus en/of met klinische symptomen en/of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus; voor arm B, patiënten die insulinebehandeling nodig hebben
• Geschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Voor arm A, C of D, patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV). OPMERKING: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan D1 van behandeling met BKM120
  • ≥ CTCAE graad 3 angst
  • Voldoet bij screening aan de grenswaarde van ≥10 in de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) of een grenswaarde van ≥ 15 in de gegeneraliseerde angststoornis (GAD-7) stemmingsschaal, of selecteert een positieve respons van 1, 2 of 3 op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) wordt uitgesloten van het onderzoek, tenzij dit wordt overruled door de psychiatrische beoordeling

Opmerking: het psychiatrische oordeel heeft voorrang op het resultaat van de vragenlijst voor de beoordeling van de stemming/het oordeel van de onderzoeker.

• Niet bereid om grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, Sevilla-sinaasappelen, pummelo's en exotische citrusvruchten te vermijden vanaf 7 dagen voorafgaand aan de dosis van de studiemedicatie en gedurende de hele studie vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met de studiemedicatie. Sinaasappelsap is toegestaan
• Inname van kruidenpreparaten of medicijnen (bijv. inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid en ginkgo biloba) en voedingssupplementen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voor ARMS A, C en D, die niet kunnen of willen stoppen met het gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een sterke of matige remmer of inductor van CYP3A4 is (verboden inductoren en remmers moeten binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet) (zie Bijlage B); Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A4 is toegestaan.
• Patiënten die levende vaccins hebben gekregen of die nauw contact hebben gehad met mensen die levende vaccins hebben gekregen binnen 7 dagen na dag 1 van de onderzoeksbehandeling (zie Bijlage B)
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 of BYL719 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm); Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten.
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (d.w.z. SBP >180 mmHg of DBP >100 mmHg)

• Een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • ST-depressie of elevatie van ≥1,5 mm in 2 of meer afleidingen
  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire aritmieën of atriale fibrillatie
  • Klinisch significante bradycardie in rust (<50 slagen per minuut)
  • QTc >480 msec op screening-ECG
  • Compleet linker bundeltakblok
  • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
  • Instabiele angina pectoris ≤6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Acuut myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)

• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

  • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, 02-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten
• Eerdere maligniteit Uitzonderingen: proefpersonen die een andere maligniteit hebben gehad en 3 jaar ziektevrij zijn geweest of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met vergelijkbare chemische of biologische samenstelling van BKM120, BYL719, capecitabine (inclusief fluorouracil), trastuzumab of lapatinib
• Zwangere of zogende vrouwen
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker