Badanie BKM120 lub BYL719 i kapecytabiny u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

KWALIFIKOWALNOŚĆ PACJENTA Kryteria włączenia

• Wiek ≥18 lat (brak górnej granicy wieku)

• potwierdzone patologiczne rozpoznanie raka piersi z przerzutami, dla którego kapecytabina jest rozsądną opcją terapeutyczną

  • ARMS C i D: Histologicznie potwierdzony rak piersi HER2+: amplifikacja IHC 3+ lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH]; za pomocą testu klinicznego na guzie pierwotnym lub przerzutowym

• Przerzuty do mózgu dozwolone w ramionach A i B, jeśli:

  • Zastosowano leczenie ukierunkowane na OUN;
  • Brak terapii ukierunkowanej na OUN w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym glikokortykosteroidów; I
  • Choroba OUN była stabilna klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 8 tygodni

• Przerzuty do mózgu dozwolone w ramionach C i D, jeśli:

  • Zastosowano leczenie ukierunkowane na OUN;

    • 4-tygodniowa przerwa między radioterapią całego mózgu a rozpoczęciem terapii opartej na protokole;
    • 2-tygodniowa przerwa między radiochirurgią stereotaktyczną lub nożem gamma (lub równoważnym) a rozpoczęciem terapii opartej na protokole;
  • Choroba OUN była stabilna klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie
  • W ramieniu C, jeśli pacjent przyjmuje glikokortykosteroidy, musi otrzymywać stałą (4 tygodnie) dawkę deksametazonu nie większą niż 2 mg/dobę lub równoważną.
  • W ramionach B i D sterydy nie są dozwolone.
• Mierzalna lub niemierzalna (ale możliwa do oceny) choroba zdefiniowana w RECIST 1.1

• Nie więcej niż 4 wcześniejsze schematy chemioterapii choroby przerzutowej dla osób w kohortach ze zwiększaniem dawki. Uprzednie trastuzumab i lapatynib są dozwolone w populacji HER2+. Po dotarciu do rozszerzonych kohort RP2D, włączeni pacjenci musieli otrzymać ≤3 wcześniejsze schematy

  • Pacjenci włączeni do ARM C mogą pozostać na trastuzumabie bez okresu wymywania
  • Pacjenci włączeni do ARM D mogą nadal przyjmować lapatynib bez okresu wymywania

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μl
  • Płytki krwi ≥100 000/μl
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl
  • Ramiona A, C, D: bilirubina całkowita w normie (lub ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby); lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z zespołem Gilberta.

RAMIONA B: bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤1,5 ​​x GGN)

• Ramiona A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby) ARM B: AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN lub ≤ 5,0 X GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​X GGN LUB 24-godzinny klirens kreatyniny ≥60 ml/min
• Poziomy amylazy i lipazy ≤ GGN

• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu ECHO lub MUGA

  • Całkowity wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej; dozwolone jest stosowanie denosumabu (Xgeva®))
  • Poziomy magnezu > dolna granica normy
  • RAMIONA A: Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤120 mg/dl (6,7 mmol/l) RAMIONA B: Stężenie glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl (7,8) mmol/l); HbA1c ≤ 8% RAMIONA C i D: Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤150 mg/dl
  • INR ≤2
  • Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
  • Stan sprawności ECOG 0-2 (Karnofsky'ego >60%)
  • Czas, jaki upłynął od ostatniej dawki wcześniejszej terapii stosowanej w leczeniu choroby podstawowej:
• Chemioterapia cytotoksyczna lub hormonoterapia: ≥ czas trwania ostatniego cyklu poprzedniego schematu (minimum 3 tygodnie dla wszystkich, z wyjątkiem 6 tygodni dla nitrozomocznika, mitomycyny-C)
• Terapia biologiczna (np. przeciwciała): ≥4 tygodnie
• ≥5 X okres półtrwania małocząsteczkowego leku
• ≥4-tygodniowa przerwa między radioterapią całego mózgu a rozpoczęciem terapii opartej na protokole dla pacjentów ARM C lub D ze stabilnymi przerzutami do mózgu;
• Odstęp ≥2 tygodni między radiochirurgią stereotaktyczną (SRS) lub nożem gamma (lub równoważnym) a rozpoczęciem terapii opartej na protokole dla pacjentów ARM C lub D ze stabilnymi przerzutami do mózgu
• Pacjenci włączeni do ARM C mogą pozostać na trastuzumabie bez okresu wymywania

• Pacjenci włączeni do ARM D mogą nadal przyjmować lapatynib bez okresu wymywania

  - Osoby dorosłe w wieku rozrodczym muszą być w stanie i wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Przez cały czas trwania badania obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania. Kobiety przypisane do ARMS AC i D muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Kobiety przypisane do ARM A muszą kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Kobiety przypisane do grupy ARM B muszą kontynuować stosowanie środków antykoncepcyjnych przez 5 tygodni po zakończeniu leczenia. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

    1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

• W przypadku ARM A, C i D antykoncepcja doustna (OC), wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku ARM B doustne środki antykoncepcyjne, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne nie są dozwolone jako jedyna metoda antykoncepcji, ponieważ BYL719 nie został scharakteryzowany pod kątem potencjalnego wpływu na farmakokinetykę i/lub skuteczność środków antykoncepcyjnych.

  • Wyzdrowienie ze wszystkich odwracalnych działań toksycznych związanych z ich wcześniejszym leczeniem (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z kryteriów wykluczenia wymienionych poniżej na początku badania zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

• Otrzymywanie równoczesnego środka hormonalnego, cytotoksycznego lub biologicznego lub w określonych powyżej granicach czasowych przed pierwszym dniem badania
• Otrzymywanie jakichkolwiek innych agentów badawczych obecnie lub w terminach określonych powyżej przed pierwszym dniem badania
• Otrzymał radioterapię szerokopolową ≤4 tygodni lub SRS lub nóż gamma w przypadku przerzutów do mózgu ≤2 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem BYL719 lub BKM120 lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii
• Przeszli poważną operację ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem BKM120 lub BYL719 lub nie wyzdrowiali po skutkach ubocznych takiej terapii
• Wcześniejsze leczenie leczniczymi dawkami kapecytabiny (uprzednie dawki kapecytabiny uwrażliwiające na promieniowanie są dozwolone, o ile u pacjenta nie nastąpiła progresja po zastosowaniu kapecytabiny)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K
• Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
• leczonych dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Pacjenci aktualnie otrzymujący przewlekłe leczenie ogólnoustrojowe steroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym; UWAGA: To ograniczenie dotyczące wyboru glukokortykoidu nie ma zastosowania, jeśli pacjent potrzebuje krótszego niż 2 tygodnie cyklu leczenia niezakaźnego zapalenia płuc podczas badania lub jeśli włączony jest pacjent ARM C z przerzutami do mózgu leczony glukokortykoidem. Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów.
• Znane koagulopatie i te, które wymagają terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą antykoagulantów pochodnych kumaryny
• Obecność ostrej lub przewlekłej choroby wątroby, nerek lub zapalenia trzustki
• Dla wszystkich grup pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą i/lub z objawami klinicznymi i/lub cukrzycą indukowaną steroidami; w Ramie B, pacjenci wymagający leczenia insuliną
• Historia cukrzycy ciążowej
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

• W przypadku ramion A, C lub D, pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju według oceny badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowana medycznie historia epizodu dużej depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego, schizofrenii, prób lub myśli samobójczych w wywiadzie lub myśli samobójczych (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowane zgodnie z DSM-IV). UWAGA: w przypadku pacjentów z leczeniem psychotropowym na początku leczenia nie należy modyfikować dawki i schematu w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających D1 leczenia BKM120
  • ≥ Lęk stopnia 3. CTCAE
  • Podczas badania przesiewowego spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub punkt odcięcia ≥15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź 1, 2 lub 3 na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9) zostaną wykluczone z badania, o ile nie zostaną unieważnione przez ocenę psychiatryczną

Uwaga: Opinia psychiatryczna uchyla wynik kwestionariusza oceny nastroju/ocenę badacza.

• Brak chęci unikania grejpfrutów, soków grejpfrutowych, hybryd grejpfrutowych, pomarańczy sewilskiej, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych na 7 dni przed podaniem dawki badanego leku i podczas całego badania ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanym lekiem. Sok pomarańczowy jest dozwolony
• Przyjmowanie jakichkolwiek preparatów ziołowych lub leków (np. między innymi dziurawca zwyczajnego i miłorzębu japońskiego) oraz suplementów diety w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• W przypadku ARMS A, C i D, niezdolność lub niechęć do przerwania stosowania jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że jest silnym lub umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 (zakazane induktory i inhibitory należy odstawić w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) (patrz Załącznik B); należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A4.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki lub którzy mieli bliski kontakt z osobami, które otrzymały żywe szczepionki w ciągu 7 dni od pierwszego dnia badania (patrz Załącznik B)
• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie BKM120 lub BYL719 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); Pacjenci z nieuleczalną biegunką będą wykluczeni.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (tj. SBP >180 mmHg lub DBP >100 mmHg)

• Dowolne z następujących współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Obniżenie lub uniesienie odcinka ST o ≥1,5 mm w 2 lub więcej odprowadzeniach
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Historia lub obecność komorowych zaburzeń rytmu lub migotania przedsionków
  • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (<50 uderzeń na minutę)
  • QTc >480 ms w badaniu przesiewowym EKG
  • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
  • Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
  • Niestabilna dławica piersiowa ≤6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Inne istotne klinicznie choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])

• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

  • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, saturacji w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy Wyjątki: pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym BKM120, BYL719, kapecytabina (w tym fluorouracyl), trastuzumab lub lapatynib
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem