BKM120或BYL719联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌患者的研究

患者资格纳入标准

• 年龄≥18岁（无年龄上限）

• 经证实的转移性乳腺癌的病理诊断，卡培他滨是一种合理的治疗选择

  • ARMS C & D：经组织学证实的 HER2+ 乳腺癌：IHC 3+ 或荧光原位杂交 [FISH] 扩增；通过对原发性或转移性肿瘤的临床检测

• 如果满足以下条件，A 组和 B 组允许脑转移：

  • 已给予中枢神经系统导向治疗；
  • 过去 3 个月未接受中枢神经系统定向治疗，包括糖皮质激素；和
  • CNS 疾病已在临床和影像学上稳定至少 8 周

• 如果满足以下条件，C 组和 D 组允许脑转移：

  • 已给予中枢神经系统导向治疗；

    • 全脑放疗与开始基于方案的治疗之间间隔 4 周；
    • 立体定向放射外科或伽玛刀（或等效物）与开始基于方案的治疗之间间隔 2 周；
  • CNS 疾病已在临床和影像学上稳定至少 4 周
  • 在 C 组中，如果患者使用糖皮质激素，则必须使用不超过 2 mg/天的稳定（4 周）剂量的地塞米松或等效药物。
  • 在 B 组和 D 组中，不允许使用类固醇。
• 通过 RECIST 1.1 定义的可测量或不可测量（但可评估）疾病

• 对于剂量递增队列中的转移性疾病，既往化疗方案不超过 4 种。 HER2+ 人群允许使用曲妥珠单抗和拉帕替尼。 一旦我们达到扩大的 RP2D 队列，登记的患者必须接受≤3 种既往治疗方案

  • 参加 ARM C 的患者可能会在没有清除期的情况下继续使用曲妥珠单抗
  • 参加 ARM D 的患者可能会继续使用拉帕替尼而无需清除期

• 正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/μL
  • 血小板≥100,000/μL
  • 血红蛋白≥8.5g/dL
  • ARMs A、C、D：总胆红素在正常范围内（如果存在肝转移，则≤1.5 X 正常上限 (ULN)）；或吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤3.0 x ULN，直接胆红素在正常范围内。

ARM B：总胆红素≤1.5 X ULN（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素≤3.0 x ULN，直接胆红素≤1.5 X ULN）

• ARM A、C、D：AST(SGOT)/ALT(SGPT) 在正常范围内（如果存在肝转移，则≤ 3.0X ULN） ARM B：AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5X ULN 或 ≤ 5.0 X ULN，如果存在肝转移）
• 血清肌酐≤1.5 X ULN 或 24 小时肌酐清除率≥60 mL/min
• 淀粉酶和脂肪酶水平≤ULN

• ECHO 或 MUGA 检测左心室射血分数 ≥ 50%

  • 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症；允许使用地诺单抗 (Xgeva®)）
  • 镁含量 > 正常值下限
  • ARM A：空腹血糖≤120 mg/dL（6.7 mmol/L） ARM B：空腹血糖<140 mg/dL（7.8 mmol/L）； HbA1c ≤ 8% ARMS C 和 D：空腹血糖≤150 mg/dL
  • INR≤2
  • 预期寿命≥12周
  • ECOG 体能状态 0-2 (Karnofsky >60%)
  • 自上一次治疗潜在恶性肿瘤的先前疗法以来的时间：
• 细胞毒性化疗或内分泌治疗：≥先前方案的最近周期的持续时间（所有方案至少 3 周，亚硝基脲、丝裂霉素 C 除外 6 周）
• 生物疗法（例如抗体）：≥4 周
• ≥5 X 小分子治疗药物的半衰期
• 对于稳定脑转移的 ARM C 或 D 患者，全脑放疗与开始基于方案的治疗之间间隔≥4 周；
• 对于稳定脑转移的 ARM C 或 D 患者，立体定向放射外科 (SRS) 或伽玛刀（或等效物）与开始基于方案的治疗之间间隔≥2 周
• 参加 ARM C 的患者可能会在没有清除期的情况下继续使用曲妥珠单抗

• 参加 ARM D 的患者可能会继续使用拉帕替尼而无需清除期

  - 具有生殖潜力的成年人必须能够并同意使用适当的避孕措施。 在整个试验过程中，男女都必须使用双重屏障避孕药具。

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，在研究期间必须使用高效的避孕措施。 分配到 ARMS AC 和 D 的女性必须在停止治疗后 16 周内使用高效避孕措施。 分配到 ARM A 的女性必须在停止治疗后继续采取避孕措施 4 周。 分配到 ARM B 的女性必须在停止治疗后继续采取避孕措施 5 周。 高效避孕定义为：

  • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
  • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。

  • 使用以下任意两项 (a+b) 的组合：

    1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

• 对于 ARMs A、C 和 D，口服避孕药 (OC)、注射或植入激素方法不允许作为 BKM120，并且可能会降低激素避孕药的有效性。 对于 ARM B，不允许将口服避孕药、注射或植入激素方法作为唯一的避孕方法，因为 BYL719 尚未确定其干扰 PK 和/或 OC 有效性的可能性。

  • 从与之前治疗相关的所有可逆毒性（脱发除外）恢复到≤1级或基线

排除标准：

在基线时符合下列任何排除标准的受试者将被排除在研究参与之外：

• 在研究第 1 天之前同时接受内分泌、细胞毒性或生物制剂治疗或在上述规定的时限内接受治疗
• 当前或在研究第 1 天之前在上述规定的时限内接受任何其他研究药物
• 在开始 BYL719 或 BKM120 之前接受宽视野放疗 ≤ 4 周，或 SRS 或伽玛刀治疗脑转移 ≤ 2 周或有限视野放疗 ≤ 2 周，或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 在开始 BKM120 或 BYL719 前 ≤ 2 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 之前使用治疗剂量的卡培他滨进行过治疗（只要患者在卡培他滨上没有进展，就允许使用之前的放射增敏剂量的卡培他滨）
• 先前使用 PI3K 抑制剂治疗
• 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
• 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗；促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
• 目前正在接受已知会延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用其他药物
• 目前正在接受类固醇或其他免疫抑制剂慢性全身治疗的患者；注意：如果患者在研究期间需要<2 周的糖皮质激素疗程来治疗非感染性肺炎，或者如果入组了使用糖皮质激素治疗的脑转移的 ARM C 患者，则此关于糖皮质激素选择的限制不适用。 允许局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾剂、滴眼剂或局部注射类固醇。
• 已知的凝血病，以及需要使用香豆素衍生物抗凝剂进行抗凝治疗的患者
• 存在急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎
• 对于所有组，糖尿病控制不佳和/或具有临床体征和/或类固醇诱发的糖尿病的患者；对于 B 组，需要胰岛素治疗的患者
• 妊娠糖尿病史
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断

• 对于 A、C 或 D 组，研究者或精神科医生判断患有以下情绪障碍的患者，或患者情绪评估问卷的结果：

  • 有医学记录的重度抑郁发作史、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（伤害他人的直接风险）或患有严重人格障碍的患者（根据 DSM-IV 定义）。 注意：对于基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在 BKM120 治疗 D1 之前的前 6 周内修改
  • ≥ CTCAE 3级焦虑
  • 在筛选时，分别满足患者健康问卷 (PHQ-9) ≥ 10 的临界值或广泛性焦虑症 (GAD-7) 情绪量表≥ 15 的临界值，或选择积极响应PHQ-9 中关于自杀念头可能性的 1、2 或 3 个问题（独立于 PHQ-9 的总分）将被排除在研究之外，除非被精神病学评估否决

注意：精神病学判断推翻情绪评估问卷结果/调查员的判断。

• 由于潜在的 CYP3A4 与研究药物的相互作用，在研究药物给药前 7 天和整个研究期间不愿意避免葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、塞维利亚橙子、柚子和异域柑橘类水果。 橙汁是允许的
• 在研究药物首次给药前 7 天内服用任何草药制剂或药物（例如，包括但不限于圣约翰草和银杏叶）和膳食补充剂
• 对于 ARMS A、C 和 D，不能或不愿停止使用任何已知为 CYP3A4 的强效或中度抑制剂或诱导剂的药物（禁用的诱导剂和抑制剂必须在研究药物首次给药前 2 周内停用）（参见附录 B)；请注意，允许与 CYP3A4 的弱抑制剂共同治疗。
• 在研究治疗的第 1 天后的 7 天内接种过活疫苗或与接种过活疫苗的人有过密切接触的患者（见附录 B）
• 可能显着改变 BKM120 或 BYL719 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）；腹泻未解决的患者将被排除在外。
• 高血压控制不当（即 收缩压 >180 毫米汞柱或舒张压 >100 毫米汞柱）

• 以下任何可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医疗状况：

  • 通过多重光栅采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 2 个或更多导联 ST 压低或抬高 ≥ 1.5 mm
  • 先天性长QT综合征
  • 室性心律失常或房颤的病史或存在
  • 有临床意义的静息心动过缓（<50 次/分钟）
  • 筛选心电图 QTc >480 毫秒
  • 完全性左束支传导阻滞
  • 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
  • 开始研究药物前 ≤ 6 个月出现不稳定型心绞痛
  • 开始研究药物前 ≤ 6 个月发生急性心肌梗死
  • 其他有临床意义的心脏病，例如需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）

• 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守

  • 肺功能明显症状恶化。 如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容积、DLco、室内空气静息时的 02 饱和度，以排除肺炎或肺浸润
• 既往恶性肿瘤例外：患有另一种恶性肿瘤且已无病 3 年或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史或原位癌治疗成功的受试者符合资格
• 归因于 BKM120、BYL719、卡培他滨（包括氟尿嘧啶）、曲妥珠单抗或拉帕替尼的类似化学或生物成分化合物的过敏反应史
• 孕妇或哺乳期妇女
• 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作