Studio di BKM120 o BYL719 e capecitabina in pazienti con carcinoma mammario metastatico

AMMISSIBILITÀ DEL PAZIENTE Criteri di inclusione

• Età ≥18 anni (nessun limite massimo di età)

• diagnosi patologica confermata di carcinoma mammario metastatico e per il quale la capecitabina rappresenta un'opzione terapeutica ragionevole

  • ARMS C & D: carcinoma mammario HER2+ istologicamente confermato: IHC 3+ o ibridazione in situ fluorescente [FISH] amplificata; mediante analisi clinica su tumore primario o metastatico

• Metastasi cerebrali consentite nei bracci A e B se:

  • È stato somministrato un trattamento diretto al SNC;
  • Nessuna terapia diretta al SNC negli ultimi 3 mesi, compresi i glucocorticoidi; E
  • La malattia del SNC è clinicamente e radiograficamente stabile da almeno 8 settimane

• Metastasi cerebrali consentite nei bracci C e D se:

  • È stato somministrato un trattamento diretto al SNC;

    • Intervallo di 4 settimane tra la radioterapia dell'intero cervello e l'inizio della terapia basata sul protocollo;
    • Intervallo di 2 settimane tra radiochirurgia stereotassica o gamma knife (o equivalente) e inizio della terapia basata sul protocollo;
  • La malattia del SNC è clinicamente e radiograficamente stabile da almeno 4 settimane
  • Nel braccio C, se il paziente assume glucocorticoidi, deve assumere una dose stabile (4 settimane) non superiore a 2 mg/die di desametasone o equivalente.
  • Nelle braccia B e D non sono ammessi steroidi.
• Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) come definita tramite RECIST 1.1

• Non più di 4 precedenti regimi chemioterapici per la malattia metastatica per quelli nelle coorti di aumento della dose. Trastuzumab e lapatinib precedenti sono consentiti per la popolazione HER2+. Una volta raggiunte le coorti RP2D espanse, i pazienti arruolati devono aver ricevuto ≤3 regimi precedenti

  • I pazienti arruolati in ARM C possono rimanere in trastuzumab senza un periodo di washout
  • I pazienti arruolati in ARM D possono rimanere in trattamento con lapatinib senza un periodo di washout

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL
  • Piastrine ≥100.000/μL
  • Emoglobina ≥8,5 g/dL
  • ARM A, C, D: bilirubina totale entro il range normale (o ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche); o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale nei pazienti con sindrome di Gilbert.

BRACCIO B: Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota una bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta ≤1,5 ​​X ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) entro il range normale (o ≤ 3,0X ULN se sono presenti metastasi epatiche) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN o ≤ 5,0 X ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN O clearance della creatinina nelle 24 ore ≥60 ml/min
• Livelli di amilasi e lipasi ≤ ULN

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% da ECHO o MUGA

  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna; è consentito l'uso di denosumab (Xgeva®))
  • Livelli di magnesio > limite inferiore della norma
  • ARM A: glicemia a digiuno ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: glicemia a digiuno <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C e D: Glicemia plasmatica a digiuno ≤150 mg/dL
  • EUR ≤2
  • Aspettativa di vita ≥12 settimane
  • Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky >60%)
  • Tempo trascorso dall'ultima dose della terapia precedente per il trattamento della neoplasia sottostante:
• Chemioterapia citotossica o terapia endocrina: ≥ la durata del ciclo più recente del regime precedente (con un minimo di 3 settimane per tutti, tranne 6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C)
• Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): ≥4 settimane
• ≥5 X emivita di una piccola molecola terapeutica
• Intervallo ≥4 settimane tra la radioterapia dell'intero cervello e l'inizio della terapia basata sul protocollo per pazienti ARM C o D con metastasi cerebrali stabili;
• Intervallo ≥2 settimane tra radiochirurgia stereotassica (SRS) o gamma knife (o equivalente) e inizio della terapia basata sul protocollo per pazienti ARM C o D con metastasi cerebrali stabili
• I pazienti arruolati in ARM C possono rimanere in trastuzumab senza un periodo di washout

• I pazienti arruolati in ARM D possono rimanere in trattamento con lapatinib senza un periodo di washout

  -Gli adulti con potenziale riproduttivo devono essere in grado e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante tutta la sperimentazione da entrambi i sessi.

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio. Le donne assegnate ad ARMS AC e D devono usare contraccettivi altamente efficaci per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Le donne assegnate ad ARM A devono continuare le misure contraccettive per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Le donne assegnate all'ARM B devono continuare le misure contraccettive per 5 settimane dopo l'interruzione del trattamento. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

    1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

• Per gli ARM A, C e D, la contraccezione orale (OC), i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti come BKM120 e potenzialmente riducono l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Per ARM B, i contraccettivi orali, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti come unico metodo contraccettivo, poiché BYL719 non è stato caratterizzato rispetto al suo potenziale di interferire con la farmacocinetica e/o l'efficacia dei contraccettivi orali.

  • Recupero da tutte le tossicità reversibili correlate al trattamento precedente (diverso dall'alopecia) a ≤ grado 1 o al basale

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione elencati di seguito al basale saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

• Ricezione concomitante di agenti endocrini, citotossici o biologici o entro i limiti di tempo sopra specificati prima del giorno 1 dello studio
• Ricezione di altri agenti sperimentali attualmente o entro i limiti di tempo sopra specificati prima del giorno 1 dello studio
• Ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤4 settimane, o SRS o gamma knife per metastasi cerebrali ≤2 settimane o radiazione a campo limitato per palliazione ≤2 settimane prima di iniziare BYL719 o BKM120 o non essersi ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Hanno subito un intervento chirurgico maggiore ≤2 settimane prima di iniziare BKM120 o BYL719 o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Trattamento precedente con dosi terapeutiche di capecitabina (dosi radiosensibilizzanti precedenti di capecitabina sono consentite a condizione che il paziente non abbia progredito con capecitabina)
• Precedente trattamento con un inibitore PI3K
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• Trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Attualmente in trattamento con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Pazienti attualmente in trattamento sistemico cronico con steroidi o un altro agente immunosoppressore; NOTA: questa restrizione relativa alla scelta del glucocorticoide non si applica se il paziente ha bisogno di <2 settimane di corso di glucocorticoide per il trattamento della polmonite non infettiva durante lo studio o se viene arruolato un paziente ARM C con metastasi cerebrali trattate con glucocorticoide. Sono consentite applicazioni topiche (ad esempio eruzione cutanea), spray per inalazione, colliri o iniezioni locali di steroidi.
• Coagulopatie note e coloro che richiedono anticoagulanti terapeutici con anticoagulanti cumarinici
• Presenza di fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite
• Per tutti i bracci, pazienti con diabete mellito scarsamente controllato e/o con segni clinici e/o diabete mellito indotto da steroidi; per il braccio B, pazienti che necessitano di trattamento con insulina
• Storia di diabete mellito gestazionale
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Per i bracci A, C o D, pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • Anamnesi clinicamente documentata di episodio depressivo maggiore, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definito secondo il DSM-IV). NOTA: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e lo schema non devono essere modificati nelle precedenti 6 settimane prima del D1 del trattamento con BKM120
  • ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
  • Allo screening, soddisfa il punteggio limite di ≥10 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di 1, 2 o 3 alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) saranno esclusi dallo studio a meno che non siano annullati dalla valutazione psichiatrica

Nota: il giudizio psichiatrico prevale sul risultato del questionario di valutazione dell'umore/giudizio dell'investigatore.

• Non disposto a evitare pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, arance di Siviglia, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima della dose del farmaco in studio e durante l'intero studio a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con il farmaco in studio. Il succo d'arancia è permesso
• Assunzione di qualsiasi preparato a base di erbe o farmaci (ad esempio, inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni e ginkgo biloba) e integratori alimentari entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Per ARMS A, C e D, incapace o non disposto a interrompere l'uso di qualsiasi farmaco noto per essere un forte o moderato inibitore o induttore del CYP3A4 (gli induttori e gli inibitori proibiti devono essere interrotti entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio) (vedere Appendice B); si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A4.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi o che hanno stretto contatto con persone che hanno ricevuto vaccini vivi entro 7 giorni dal giorno 1 del trattamento in studio (vedere Appendice B)
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 o BYL719 (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); Saranno esclusi i pazienti con diarrea irrisolta.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (es. PAS >180 mmHg o PAD >100 mmHg)

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • depressione o elevazione del tratto ST ≥1,5 mm in 2 o più derivazioni
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari o fibrillazione atriale
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto)
  • QTc >480 msec all'ECG di screening
  • Blocco di branca sinistro completo
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Angina pectoris instabile ≤6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Infarto miocardico acuto ≤6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative come l'insufficienza cardiaca congestizia che richiedono trattamento (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV)

• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

  • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicati, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, 02 saturazione a riposo in aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari
• Eccezioni per tumori maligni precedenti: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BKM120, BYL719, capecitabina (incluso fluorouracile), trastuzumab o lapatinib
• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore