BKM120:n tai BYL719:n ja kapesitabiinin tutkimus potilailla, joilla on metastasoitunut rintasyöpä

POTILAS KELPOISUUS Sisällyttämiskriteerit

• Ikä ≥18 vuotta (ei yläikärajaa)

• vahvistettu patologinen diagnoosi rintasyövästä, joka on metastaattinen ja johon kapesitabiini on kohtuullinen hoitovaihtoehto

  • ARMS C & D: Histologisesti vahvistettu HER2+-rintasyöpä: IHC 3+ tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio [FISH] monistettu; kliinisellä määrityksellä joko primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta

• Aivometastaasit sallitaan aseissa A ja B, jos:

  • CNS-ohjattua hoitoa on annettu;
  • Ei keskushermostoon kohdistettua hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, mukaan lukien glukokortikoidit; JA
  • Keskushermostosairaus on ollut kliinisesti ja radiografisesti stabiili vähintään 8 viikkoa

• Aivometastaasit sallitaan aseissa C ja D, jos:

  • CNS-ohjattua hoitoa on annettu;

    • 4 viikon tauko kokoaivojen sädehoidon ja protokollaan perustuvan hoidon aloittamisen välillä;
    • 2 viikon tauko stereotaktisen radiokirurgian tai gammaveitsen (tai vastaavan) ja protokollaan perustuvan hoidon aloittamisen välillä;
  • Keskushermostosairaus on ollut kliinisesti ja radiografisesti stabiili vähintään 4 viikkoa
  • Jos potilasryhmässä C saa glukokortikoideja, hänen tulee saada vakaa (4 viikkoa) annos enintään 2 mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa.
  • Aseissa B ja D steroidit eivät ole sallittuja.
• Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST 1.1:n määritelmän mukaan

• Enintään 4 aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa metastaattisen taudin hoitoon niille, jotka kuuluvat annoskorotusryhmiin. Aiempi trastutsumabi ja lapatinibi ovat sallittuja HER2+ -populaatiossa. Kun olemme saavuttaneet laajennetut RP2D-kohortit, mukaan otettujen potilaiden on täytynyt saada ≤3 aiempaa hoito-ohjelmaa

  • ARM C:hen merkityt potilaat voivat jatkaa trastutsumabihoitoa ilman poistumisjaksoa
  • ARM D:hen merkityt potilaat voivat jatkaa lapatinibihoitoa ilman poistumisjaksoa

• Normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μl
  • Verihiutaleet ≥100 000/μl
  • Hemoglobiini ≥8,5g/dl
  • ARM:t A, C, D: Kokonaisbilirubiini normaalialueella (tai ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja esiintyy); tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

ARM B: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) normaalialueella (tai ≤ 3,0X ULN, jos maksametastaaseja on) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN tai ≤ 5,0 X ULN, jos maksametastaaseja on)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X ULN TAI 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
• Amylaasi- ja lipaasitasot ≤ ULN

• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % ECHO:lla tai MUGA:lla

  • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua; denosumabin (Xgeva®) käyttö on sallittua)
  • Magnesiumtasot > normaalin alaraja
  • ARM A: Plasman paastoglukoosi ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Plasman paastoglukoosi <140 mg/dL (7,8 mmol/L); HbA1c ≤ 8 % ARMS C ja D: Plasman paastoglukoosi ≤ 150 mg/dl
  • INR ≤2
  • Elinajanodote ≥12 viikkoa
  • ECOG-suorituskykytila ​​0-2 (Karnofsky >60 %)
  • Aika edellisen hoidon annoksesta taustalla olevan pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon:
• Sytotoksinen kemoterapia tai endokriininen hoito: ≥ edellisen hoito-ohjelman viimeisimmän syklin kesto (vähintään 3 viikkoa kaikilla, paitsi 6 viikkoa nitrosourealla, mitomysiini-C:llä)
• Biologinen hoito (esim. vasta-aineet): ≥4 viikkoa
• ≥5 X puoliintumisaika pienimolekyylistä terapeuttista
• ≥4 viikon tauko kokoaivojen sädehoidon ja protokollaan perustuvan hoidon aloittamisen välillä ARM C- tai D-potilaalla, jolla on vakaat aivometastaasidit;
• ≥2 viikon tauko stereotaktisen radiokirurgian (SRS) tai gammaveitsen (tai vastaavan) ja protokollaan perustuvan hoidon aloittamisen välillä ARM C- tai D-potilaalle, jolla on vakaat aivometastaasit
• ARM C:hen merkityt potilaat voivat jatkaa trastutsumabihoitoa ilman poistumisjaksoa

• ARM D:hen merkityt potilaat voivat jatkaa lapatinibihoitoa ilman poistumisjaksoa

  - Lisääntymiskykyisten aikuisten on kyettävä ja suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä. Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä koko tutkimuksen ajan.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana. ARMS AC:n ja D:n saaneiden naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä 16 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. ARM A:n saaneiden naisten on jatkettava ehkäisyä 4 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. ARM B -ryhmään kuuluvien naisten on jatkettava ehkäisyä 5 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

  • Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

    1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa

• ARM-malleille A, C ja D suun kautta otettava ehkäisy (OC), ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 ja saattavat heikentää hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehokkuutta. ARM B:ssä suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, ruiskeiset tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja ainoana ehkäisymenetelmänä, koska BYL719:ää ei ole karakterisoitu sen potentiaalin osalta, että se häiritsee PK:ta ja/tai OC-lääkkeiden tehokkuutta.

  • Toipui kaikista aiempaan hoitoon liittyvistä palautuvista toksisuudesta (muista kuin hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin alla luetelluista poissulkemiskriteereistä lähtötilanteessa, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta:

• Samanaikaisen endokriinisen, sytotoksisen tai biologisen aineen (aineiden) vastaanottaminen tai yllä määritellyissä aikarajoissa ennen tutkimuspäivää 1
• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen tällä hetkellä tai yllä määritellyissä aikarajoissa ennen tutkimuspäivää 1
• Saatiin laajakenttäsädehoitoa ≤4 viikkoa tai SRS- tai gammaveitsellä aivometastaasien vuoksi ≤ 2 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤2 viikkoa ennen joko BYL719- tai BKM120-hoidon aloittamista tai eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Sinulle on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen BKM120- tai BYL719-hoidon aloittamista tai he eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Aikaisempi hoito hoitoannoksilla kapesitabiinia (aiemmat kapesitabiinin radioherkistävät annokset ovat sallittuja niin kauan kuin potilas ei ole edennyt kapesitabiinilla)
• Aiempi hoito PI3K-estäjällä
• Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos
• hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
• Saat tällä hetkellä hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesia, eikä hoitoa voida joko keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan kroonista systeemistä hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; HUOMAA: Tätä glukokortikoidin valintaa koskevaa rajoitusta ei sovelleta, jos potilas tarvitsee < 2 viikon glukokortikoidikuurin ei-tarttuvan keuhkotulehduksen hoitoon tutkimuksen aikana tai jos ARM C -potilas, jolla on glukokortikoidilla hoidettu aivometastaasseja, on mukana. Paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet, silmätipat tai paikalliset steroidiruiskeet ovat sallittuja.
• Tunnetut koagulopatiat ja ne, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota kumariinijohdannaisilla antikoagulantteilla
• Akuutin tai kroonisen maksan, munuaissairauden tai haimatulehduksen esiintyminen
• Kaikille aseille, potilaille, joilla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus ja/tai joilla on kliinisiä oireita ja/tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus; käsivarressa B, insuliinihoitoa tarvitsevat potilaat
• Raskausdiabetes mellituksen historia
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi

• Käsivarret A, C tai D potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty DSM-IV:n mukaisesti). HUOMAUTUS: Potilaille, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei tule muuttaa BKM120-hoidon päivää edeltäneiden 6 viikon aikana.
  • ≥ CTCAE asteen 3 ahdistus
  • Täyttää seulonnassa raja-arvon ≥10 potilaan terveyskyselyssä (PHQ-9) tai rajan ≥ 15 yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (GAD-7) mielialaasteikossa, tai valitsee positiivisen vastauksen 1, 2 tai 3 kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä) suljetaan pois tutkimuksesta, ellei psykiatrinen arviointi kumoa sitä.

Huomautus: Psykiatrinen tuomio kumoaa mielialan arviointikyselyn tuloksen/tutkijan arvion.

• Ei halua välttää greippiä, greippimehuja, greippihybridejä, Sevillan appelsiineja, pummeloja ja eksoottisia sitrushedelmiä 7 päivää ennen tutkimuslääkityksen annosta ja koko tutkimuksen ajan mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi tutkimuslääkkeen kanssa. Appelsiinimehu on sallittu
• Kaikkien kasviperäisten valmisteiden tai lääkkeiden (esim. mäkikuisma ja ginkgo biloba mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta) ja ravintolisien nauttiminen 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• ARMS A, C ja D: ei pysty tai halua lopettaa minkään sellaisen lääkkeen käyttöä, jonka tiedetään olevan voimakas tai kohtalainen CYP3A4:n estäjä tai indusoija (kielletyt indusoijat ja estäjät on lopetettava 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta) (ks. liite B); Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A4-estäjien kanssa on sallittua.
• Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita tai jotka ovat läheisessä yhteydessä ihmisiin, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita 7 päivän kuluessa tutkimushoidon päivästä 1 (katso liite B)
• Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n tai BYL719:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio); Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois.
• Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpainetauti (esim. SBP > 180 mmHg tai DBP > 100 mmHg)

• Mikä tahansa seuraavista samanaikaisista vakavista ja/tai hallitsemattomista sairauksista, jotka voivat vaarantaa tutkimukseen osallistumisen:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • ST-masennus tai nousu ≥1,5 mm kahdessa tai useammassa johdossa
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
  • Kammiorytmihäiriöiden tai eteisvärinän historia tai esiintyminen
  • Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (<50 lyöntiä minuutissa)
  • QTc >480 ms seulonta-EKG:ssä
  • Täydellinen vasemman nipun haaralohko
  • Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
  • Epästabiili angina pectoris ≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Akuutti sydäninfarkti ≤6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV)

• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

  • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintatestejä, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden mittaaminen, DLco, 02-saturaatio levossa huoneilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
• Aiemmat pahanlaatuiset poikkeukset: Tutkittavat, joilla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain ja jotka ovat olleet taudista 3 vuotta, tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomaa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin BKM120, BYL719, kapesitabiini (mukaan lukien fluorourasiili), trastutsumabi tai lapatinibi
• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa