Étude du BKM120 ou du BYL719 et de la capécitabine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique

ADMISSIBILITÉ DES PATIENTS Critères d'inclusion

• Âge ≥18 ans (pas de limite d'âge supérieure)

• diagnostic pathologique confirmé de cancer du sein métastatique et pour lequel la capécitabine est une option thérapeutique raisonnable

  • ARMS C & D : Cancer du sein HER2+ confirmé histologiquement : IHC 3+ ou hybridation in situ en fluorescence [FISH] amplifié ; par dosage clinique sur tumeur primaire ou métastatique

• Métastases cérébrales autorisées dans les bras A et B si :

  • un traitement dirigé par le SNC a été administré ;
  • Aucun traitement dirigé vers le SNC au cours des 3 derniers mois, y compris les glucocorticoïdes ; ET
  • La maladie du SNC est cliniquement et radiographiquement stable depuis au moins 8 semaines

• Métastases cérébrales autorisées dans les bras C et D si :

  • un traitement dirigé par le SNC a été administré ;

    • Intervalle de 4 semaines entre la radiothérapie du cerveau entier et le début de la thérapie basée sur le protocole ;
    • Intervalle de 2 semaines entre la radiochirurgie stéréotaxique ou le couteau gamma (ou équivalent) et le début de la thérapie basée sur le protocole ;
  • La maladie du SNC est cliniquement et radiographiquement stable depuis au moins 4 semaines
  • Dans le groupe C, si le patient prend des glucocorticoïdes, il doit recevoir une dose stable (4 semaines) ne dépassant pas 2 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent.
  • Dans les bras B et D, aucun stéroïde n'est autorisé.
• Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable) telle que définie via RECIST 1.1

• Pas plus de 4 schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie métastatique pour ceux des cohortes à dose croissante. Le trastuzumab et le lapatinib antérieurs sont autorisés pour la population HER2+. Une fois que nous atteignons les cohortes RP2D élargies, les patients inscrits doivent avoir reçu ≤ 3 régimes antérieurs

  • Les patients inscrits à l'ARM C peuvent rester sous trastuzumab sans période de sevrage
  • Les patients inscrits dans l'ARM D peuvent rester sous lapatinib sans période de sevrage

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/μL
  • Plaquettes ≥100 000/μL
  • Hémoglobine ≥8.5g/dL
  • ARM A, C, D : bilirubine totale dans la plage normale (ou ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes) ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.

ARM B : Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe ≤ 1,5 X LSN)

• BRAS A, C, D : AST(SGOT)/ALT(SGPT) dans la plage normale (ou ≤ 3,0 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes) BRAS B : AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5,0 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN OU clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min
• Taux d'amylase et de lipase ≤ LSN

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par ECHO ou MUGA

  • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée ; l'utilisation de denosumab (Xgeva®) est autorisée)
  • Niveaux de magnésium> limite inférieure de la normale
  • ARM A : Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B : Glycémie à jeun < 140 mg/dL (7,8) mmol/L) ; HbA1c ≤ 8 % ARMS C et D : Glycémie à jeun ≤ 150 mg/dL
  • RNI ≤2
  • Espérance de vie ≥12 semaines
  • Statut de performance ECOG 0-2 (Karnofsky > 60 %)
  • Temps écoulé depuis la dernière dose du traitement antérieur pour traiter une tumeur maligne sous-jacente :
• Chimiothérapie cytotoxique ou hormonothérapie : ≥ la durée du cycle le plus récent du schéma précédent (avec un minimum de 3 semaines pour tous, sauf 6 semaines pour la nitrosourée, la mitomycine-C)
• Thérapie biologique (p. ex., anticorps) : ≥4 semaines
• ≥5 X demi-vie d'une petite molécule thérapeutique
• Intervalle ≥4 semaines entre la radiothérapie du cerveau entier et le début de la thérapie basée sur le protocole pour les patients ARM C ou D présentant des métastases cérébrales stables ;
• Intervalle ≥ 2 semaines entre la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou le couteau gamma (ou équivalent) et le début du traitement basé sur le protocole pour les patients ARM C ou D présentant des métastases cérébrales stables
• Les patients inscrits à l'ARM C peuvent rester sous trastuzumab sans période de sevrage

• Les patients inscrits dans l'ARM D peuvent rester sous lapatinib sans période de sevrage

  -Les adultes en âge de procréer doivent être capables et accepter d'utiliser une contraception appropriée. Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes.

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant l'étude. Les femmes affectées aux ARMS AC et D doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement. Les femmes affectées à l'ARM A doivent continuer les mesures contraceptives pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement. Les femmes assignées à l'ARM B doivent continuer les mesures contraceptives pendant 5 semaines après l'arrêt du traitement. La contraception hautement efficace est définie comme :

  • Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

    1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel spermicide/film/crème/suppositoire vaginal

• Pour les ARM A, C et D, la contraception orale (CO), les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées comme BKM120 et diminuent potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Pour l'ARM B, les contraceptifs oraux, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisés comme seule méthode de contraception, car le BYL719 n'a pas été caractérisé en ce qui concerne son potentiel d'interférence avec la pharmacocinétique et/ou l'efficacité des CO.

  • Récupéré de toutes les toxicités réversibles liées à leur traitement précédent (autre que l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion énumérés ci-dessous au départ seront exclus de la participation à l'étude :

• Recevoir simultanément des agents endocriniens, cytotoxiques ou biologiques ou dans les délais spécifiés ci-dessus avant le jour 1 de l'étude
• Recevoir tout autre agent expérimental actuellement ou dans les délais spécifiés ci-dessus avant le jour de l'étude 1
• A reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines, ou un SRS ou un couteau gamma pour les métastases cérébrales ≤ 2 semaines ou un rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant de commencer soit BYL719 ou BKM120 ou n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant de commencer BKM120 ou BYL719 ou ne pas avoir récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Traitement antérieur avec des doses thérapeutiques de capécitabine (des doses radio-sensibilisantes antérieures de capécitabine sont autorisées tant que le patient n'a pas progressé sous capécitabine)
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Traité avec des facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Recevant actuellement un traitement avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou induisant des torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
• Patients recevant actuellement un traitement systémique chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; REMARQUE : Cette restriction concernant le choix du glucocorticoïde ne s'applique pas si le patient a besoin d'une cure de <2 semaines de glucocorticoïde pour le traitement d'une pneumonite non infectieuse pendant l'étude, ou si un patient ARM C présentant des métastases cérébrales traitées avec un glucocorticoïde est inscrit. Les applications topiques (par exemple, éruption cutanée), les pulvérisations inhalées, les gouttes ophtalmiques ou les injections locales de stéroïdes sont autorisées.
• Coagulopathies connues et ceux qui nécessitent une anticoagulation thérapeutique avec des anticoagulants dérivés de la coumarine
• Présence d'une maladie hépatique, rénale ou pancréatite aiguë ou chronique
• Pour tous les bras, les patients atteints de diabète sucré mal contrôlé et/ou présentant des signes cliniques et/ou de diabète sucré induit par les stéroïdes ; pour le bras B, les patients nécessitant un traitement à l'insuline
• Antécédents de diabète sucré gestationnel
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Pour les bras A, C ou D, les patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

  • Antécédents médicalement documentés d'épisode dépressif majeur, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, d'antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (défini selon le DSM-IV). REMARQUE : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les 6 semaines précédant le J1 du traitement par BKM120
  • ≥ Anxiété de grade CTCAE 3
  • Lors du dépistage, atteint le score seuil de ≥ 10 dans le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur du trouble d'anxiété généralisée (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de 1, 2 ou 3 à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9) sera exclu de l'étude à moins d'être annulé par l'évaluation psychiatrique

Remarque : Le jugement psychiatrique annule le résultat du questionnaire d'évaluation de l'humeur/le jugement de l'investigateur.

• Ne pas vouloir éviter le pamplemousse, les jus de pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les oranges de Séville, les pomelos et les agrumes exotiques à partir de 7 jours avant la dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude en raison d'une interaction potentielle du CYP3A4 avec le médicament à l'étude. Le jus d'orange est autorisé
• Prise de toute préparation à base de plantes ou de médicaments (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis et le ginkgo biloba) et des compléments alimentaires dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Pour les ARMS A, C et D, incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de tout médicament connu pour être un inhibiteur ou un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 (les inducteurs et inhibiteurs interdits doivent être arrêtés dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude) (voir Appendice B); veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4 est autorisé.
• Patients ayant reçu des vaccins vivants ou ayant été en contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants dans les 7 jours suivant le jour 1 du traitement à l'étude (voir annexe B)
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 ou du BYL719 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus.
• Hypertension insuffisamment contrôlée (c.-à-d. PAS > 180 mmHg ou PAD >100 mmHg)

• L'une des conditions médicales graves et/ou non contrôlées suivantes pouvant compromettre la participation à l'étude :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Sous-décalage ou sus-décalage du segment ST ≥ 1,5 mm dans 2 dérivations ou plus
  • Syndrome du QT long congénital
  • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires ou de fibrillation auriculaire
  • Bradycardie au repos cliniquement significative (<50 battements par minute)
  • QTc > 480 ms sur ECG de dépistage
  • Bloc de branche gauche complet
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Angine de poitrine instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
  • Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
  • Autres maladies cardiaques cliniquement significatives telles que l'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)

• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

  • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en 02 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires
• Exceptions de malignité antérieure : les sujets qui ont eu une autre malignité et qui n'ont pas eu de maladie pendant 3 ans ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire de BKM120, BYL719, capécitabine (y compris fluorouracile), trastuzumab ou lapatinib
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur