전이성 유방암 환자에서 BKM120 또는 BYL719와 카페시타빈의 연구

환자 자격 포함 기준

• 연령 ≥18세(상한 연령 제한 없음)

• 전이성이며 카페시타빈이 합리적인 치료 옵션인 유방암의 확인된 병리학적 진단

  • ARMS C & D: 조직학적으로 확인된 HER2+ 유방암: IHC 3+ 또는 증폭된 형광 제자리 혼성화[FISH]; 원발성 또는 전이성 종양에 대한 임상 분석에 의해

• 다음과 같은 경우 팔 A와 B에서 허용되는 뇌 전이:

  • CNS 지시 치료가 제공되었습니다.
  • 지난 3개월 동안 글루코코르티코이드를 포함한 CNS 지시 요법 없음; 그리고
  • CNS 질환은 최소 8주 동안 임상적 및 방사선학적으로 안정적이었습니다.

• 다음과 같은 경우 C군과 D군에서 허용되는 뇌 전이:

  • CNS 지시 치료가 제공되었습니다.

    • 전뇌 방사선 치료와 프로토콜 기반 치료 시작 사이의 4주 간격;
    • 정위 방사선 수술 또는 감마나이프(또는 이와 동등한 것)와 프로토콜 기반 요법의 시작 사이에 2주 간격;
  • CNS 질환은 최소 4주 동안 임상적 및 방사선학적으로 안정적이었습니다.
  • C군에서 환자가 글루코코르티코이드를 사용하는 경우 덱사메타손 또는 이에 상응하는 2mg/일 이하의 안정적인(4주) 용량을 투여해야 합니다.
  • 팔 B와 D에서는 스테로이드가 허용되지 않습니다.
• RECIST 1.1을 통해 정의된 측정 가능 또는 측정 불가능(하지만 평가 가능) 질병

• 용량 증량 코호트의 경우 전이성 질환에 대한 이전 화학 요법이 4개 이하입니다. 이전 트라스투주맙 및 라파티닙은 HER2+ 집단에 대해 허용됩니다. 확장된 RP2D 코호트에 도달하면 등록된 환자는 이전 요법을 3회 이하로 받아야 합니다.

  • ARM C에 등록된 환자는 세척 기간 없이 트라스투주맙을 유지할 수 있습니다.
  • ARM D에 등록된 환자는 세척 기간 없이 라파티닙을 계속 사용할 수 있습니다.

• 아래에 정의된 바와 같은 정상적인 장기 및 골수 기능:

  • 절대 호중구 수 ≥1,500/μL
  • 혈소판 ≥100,000/μL
  • 헤모글로빈 ≥8.5g/dL
  • ARM A, C, D: 정상 범위 내의 총 빌리루빈(또는 간 전이가 있는 경우 ≤1.5 X 정상 상한(ULN)); 또는 길버트 증후군 환자에서 정상 범위 내의 직접 빌리루빈과 함께 총 빌리루빈 ≤3.0 x ULN.

ARM B: 총 빌리루빈 ≤1.5 X ULN(알려진 길버트 증후군 환자에서 총 빌리루빈 ≤3.0 x ULN, 직접 빌리루빈 ≤1.5 X ULN)

• ARM A, C, D: 정상 범위 내의 AST(SGOT)/ALT(SGPT)(또는 간 전이가 있는 경우 ≤ 3.0X ULN) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5X ULN 또는 ≤ 5.0 간 전이가 있는 경우 X ULN)
• 혈청 크레아티닌 ≤1.5 X ULN 또는 24시간 크레아티닌 청소율 ≥60mL/분
• 아밀라아제 및 리파아제 수준 ≤ ULN

• ECHO 또는 MUGA에 의한 좌심실 박출률 ≥ 50%

  • 총 칼슘(혈청 알부민 보정)이 정상 범위 내(악성 고칼슘혈증 조절을 위한 비스포스포네이트 사용 불가, 데노수맙(Xgeva®) 사용 허용)
  • 마그네슘 수치 > 정상 하한
  • ARM A: 공복 혈장 포도당 ≤120mg/dL(6.7mmol/L) ARM B: 공복 혈장 포도당 <140mg/dL(7.8mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C 및 D: 공복 혈장 포도당 ≤150 mg/dL
  • INR ≤2
  • 기대 수명 ≥12주
  • ECOG 수행 상태 0-2(카르노프스키 >60%)
  • 기저 악성 종양을 치료하기 위한 이전 요법의 마지막 투여 이후 시간:
• 세포독성 화학요법 또는 내분비 요법: ≥ 이전 요법의 가장 최근 주기 기간(니트로소우레아, 미토마이신-C의 경우 6주를 제외하고 모두 최소 3주)
• 생물학적 요법(예: 항체): ≥4주
• 소분자 치료제의 ≥5 X 반감기
• 안정한 뇌 전이가 있는 ARM C 또는 D 환자에 대한 전체 뇌 방사선 요법과 프로토콜 기반 요법의 시작 사이에 ≥4주 간격;
• 안정적인 뇌 전이가 있는 ARM C 또는 D 환자에 대한 정위 방사선 수술(SRS) 또는 감마나이프(또는 동급)와 프로토콜 기반 요법 시작 사이의 간격이 2주 이상
• ARM C에 등록된 환자는 세척 기간 없이 트라스투주맙을 유지할 수 있습니다.

• ARM D에 등록된 환자는 세척 기간 없이 라파티닙을 계속 사용할 수 있습니다.

  - 가임 성인은 적절한 피임법을 사용할 수 있고 이에 동의해야 합니다. 이중 장벽 피임약은 남녀 모두 시험 기간 동안 사용해야 합니다..

• 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성은 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. ARMS AC 및 D에 배정된 여성은 치료 중단 후 16주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. ARM A에 배정된 여성은 치료 중단 후 4주 동안 피임 조치를 계속해야 합니다. ARM B에 배정된 여성은 치료 중단 후 5주 동안 피임 조치를 계속해야 합니다. 매우 효과적인 피임법은 다음 중 하나로 정의됩니다.

  • 진정한 금욕: 이것이 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 불임 수술: 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함.
  • 남성 파트너 불임술(사정액에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서 포함). 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.

  • 다음 중 두 가지 조합 사용(a+b):

    1. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
    2. 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)

• ARM A, C, D의 경우 경구 피임법(OC), 주사 또는 이식 호르몬 방법은 BKM120으로 허용되지 않으며 잠재적으로 호르몬 피임약의 효과를 감소시킵니다. ARM B의 경우, BYL719가 약동학 및/또는 OC의 효과를 방해할 가능성에 대해 특성화되지 않았기 때문에 경구 피임약, 주사 또는 이식 호르몬 방법은 유일한 피임 방법으로 허용되지 않습니다.

  • 이전 치료(탈모증 제외)와 관련된 모든 가역적 독성에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복됨

제외 기준:

베이스라인에서 아래 나열된 제외 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구 참여에서 제외됩니다.

• 동시 내분비, 세포독성 또는 생물학적 제제(들)를 받거나 연구 1일 전에 위에 명시된 시간 제한 내
• 현재 또는 연구 1일 이전에 위에 명시된 시간 제한 내에 다른 조사 요원을 받고 있음
• BYL719 또는 BKM120을 시작하기 ≤ 2주 전에 광역 방사선 요법 ≤ 4주, 또는 뇌 전이에 대한 SRS 또는 감마나이프 ≤ 2주 또는 완화를 위한 제한된 필드 방사선을 받았거나 그러한 요법의 부작용에서 회복되지 않았습니다.
• BKM120 또는 BYL719를 시작하기 ≤2주 전에 대수술을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않았습니다.
• 카페시타빈의 치료 용량으로 이전 치료(카페시타빈의 이전 방사선 감작 용량은 환자가 카페시타빈에서 진행되지 않는 한 허용됨)
• PI3K 억제제로 사전 치료
• 알려진 디히드로피리미딘 탈수소효소(DPD) 결핍
• 연구 약물을 시작하기 ≤2주 전에 임의의 조혈 콜로니 자극 성장 인자(예: G-CSF, GM-CSF)로 치료됨; 에리스로포이에틴 또는 다베포에틴 요법은 등록 최소 2주 전에 시작된 경우 계속할 수 있습니다.
• 현재 QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 약물로 치료를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없습니다.
• 현재 스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 전신 치료를 받고 있는 환자; 참고: 글루코코르티코이드 선택에 관한 이 제한은 환자가 연구 기간 동안 비감염성 폐렴 치료를 위해 글루코코르티코이드를 2주 미만으로 필요로 하거나 글루코코르티코이드로 치료받은 뇌 전이가 있는 ARM C 환자가 등록된 경우에는 적용되지 않습니다. 국소 적용(예: 발진), 흡입 스프레이, 안약 또는 스테로이드 국소 주사는 허용됩니다.
• 알려진 응고병증 및 쿠마린 유도체 항응고제로 치료적 항응고가 필요한 환자
• 급성 또는 만성 간, 신장 질환 또는 췌장염의 존재
• 모든 Arm의 경우, 제대로 조절되지 않는 진성 당뇨병 및/또는 임상 징후 및/또는 스테로이드 유발 진성 당뇨병이 있는 환자; Arm B의 경우, 인슐린 치료가 필요한 환자
• 임신성 당뇨병의 병력
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 진단

• 암 A, C 또는 D의 경우, 조사자 또는 정신과 의사가 판단하거나 환자의 기분 평가 질문지의 결과로 다음과 같은 기분 장애가 있는 환자:

  • 주요 우울 에피소드, 양극성 장애(I 또는 II), 강박 장애, 정신분열증, 자살 시도 또는 생각 또는 살인 생각(다른 사람에게 해를 끼칠 즉각적인 위험)의 병력 또는 활성 중증 성격 장애가 있는 환자의 의학적으로 문서화된 병력 (DSM-IV에 따라 정의됨). 참고: 베이스라인에서 향정신성 치료를 진행 중인 환자의 경우 BKM120 치료 D1 이전 6주 이내에 용량과 일정을 수정해서는 안 됩니다.
  • ≥ CTCAE 3등급 불안
  • 스크리닝 시 환자 건강 설문지(PHQ-9)에서 컷오프 점수 ≥10 또는 범불안 장애(GAD-7) 기분 척도에서 컷오프 ≥15를 충족하거나 긍정적인 응답을 선택합니다. PHQ-9(PHQ-9의 총 점수와 무관)의 자살 생각 가능성에 관한 9번 질문에 대한 1, 2 또는 3 중 정신과 평가에 의해 기각되지 않는 한 연구에서 제외됩니다.

참고: 정신과적 판단은 기분 평가 설문지 결과/조사자의 판단보다 우선합니다.

• 연구 약물과 잠재적인 CYP3A4 상호작용으로 인해 연구 약물 투여 7일 전부터 전체 연구 동안 자몽, 자몽 주스, 자몽 잡종, 세비야 오렌지, 푸멜로 및 이국적인 감귤류 과일을 피하려고 하지 않음. 오렌지 주스 허용
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 임의의 약초 제제 또는 약물(예: Saint-Johns Wort 및 ginkgo biloba를 포함하되 이에 국한되지 않음) 및 식이 보조제의 섭취
• ARMS A, C 및 D의 경우, CYP3A4의 강하거나 중등도의 억제제 또는 유도제로 알려진 약물의 사용을 중단할 수 없거나 중단할 의사가 없음(금지된 유도제 및 억제제는 연구 약물의 첫 투여 전 2주 이내에 중단해야 함)(참조: 부록 B); CYP3A4의 약한 억제제와의 공동 치료가 허용된다는 점에 유의하십시오.
• 생백신 접종을 받았거나 연구 치료 1일차로부터 7일 이내에 생백신 접종자와 밀접 접촉한 환자(부록 B 참조)
• BKM120 또는 BYL719의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술) 해결되지 않은 설사 환자는 제외됩니다.
• 부적절하게 조절된 고혈압(즉, SBP >180mmHg 또는 DBP >100mmHg)

• 연구 참여를 위태롭게 할 수 있는 다음과 같은 동시 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태:

  • 다중 격자 획득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
  • 2개 이상의 리드에서 ST 함몰 또는 ≥1.5mm 상승
  • 선천성 긴 QT 증후군
  • 심실 부정맥 또는 심방 세동의 병력 또는 존재
  • 임상적으로 유의미한 안정시 서맥(분당 50회 미만)
  • ECG 스크리닝 시 QTc >480msec
  • 전체 왼쪽 번들 분기 블록
  • 오른쪽다발차단 + 왼쪽전반차단(이섬유차차단)
  • 연구 약물을 시작하기 전 ≤6개월의 불안정 협심증
  • 연구 약물을 시작하기 전 ≤6개월의 급성 심근경색
  • 치료가 필요한 울혈성 심부전과 같은 기타 임상적으로 중요한 심장 질환(New York Heart Association [NYHA] Class III 또는 IV)

• 용인할 수 없는 안전 위험을 유발하거나 프로토콜 준수를 손상시킬 수 있는 기타 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 수반되는 의학적 상태(예: 활동성 또는 제어되지 않는 감염)

  • 폐 기능의 현저한 증상 저하. 임상적으로 지시된 경우, 예측된 폐용적, DLco, 02 휴식 시 실온 공기 포화도 측정을 포함한 폐 기능 검사를 고려하여 폐렴 또는 폐 침윤을 배제해야 합니다.
• 이전 악성 종양 예외: 다른 악성 종양이 있고 3년 동안 질병이 없는 피험자 또는 완전히 절제된 비흑색종 피부 암종의 병력이 있거나 성공적으로 제자리 암종을 치료한 피험자는 자격이 있습니다.
• BKM120, BYL719, 카페시타빈(플루오로우라실 포함), 트라스투주맙 또는 라파티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 임산부 또는 수유부
• 환자가 연구 프로토콜을 준수하거나 조사자와 완전히 협력할 수 없거나 따르지 않으려는 경우