Studie zu BKM120 oder BYL719 und Capecitabin bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien für die Anspruchsberechtigung des Patienten

• Alter ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)

• bestätigte pathologische Diagnose von Brustkrebs, der metastasiert ist und für den Capecitabin eine sinnvolle Behandlungsoption darstellt

  • ARMS C & D: Histologisch bestätigter HER2+-Brustkrebs: IHC 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] verstärkt; durch klinische Untersuchung an einem primären oder metastasierten Tumor

• Hirnmetastasen sind in den Armen A und B zulässig, wenn:

  • Es wurde eine ZNS-gesteuerte Behandlung durchgeführt;
  • Keine ZNS-gerichtete Therapie in den letzten 3 Monaten, einschließlich Glukokortikoiden; UND
  • Die ZNS-Erkrankung ist seit mindestens 8 Wochen klinisch und radiologisch stabil

• Hirnmetastasen sind in den Armen C und D zulässig, wenn:

  • Es wurde eine ZNS-gesteuerte Behandlung durchgeführt;

    • 4-wöchiges Intervall zwischen der Ganzhirn-Bestrahlungstherapie und Beginn der protokollbasierten Therapie;
    • 2 Wochen Abstand zwischen stereotaktischer Radiochirurgie oder Gammamesser (oder gleichwertig) und Beginn der protokollbasierten Therapie;
  • Die ZNS-Erkrankung ist seit mindestens 4 Wochen klinisch und radiologisch stabil
  • In Arm C muss der Patient, der Glukokortikoide einnimmt, eine stabile (4 Wochen) Dosis von nicht mehr als 2 mg/Tag Dexamethason oder ein Äquivalent erhalten.
  • In den Waffen B und D sind keine Steroide erlaubt.
• Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Krankheit gemäß RECIST 1.1

• Nicht mehr als 4 vorherige Chemotherapie-Regime für metastasierende Erkrankungen für diejenigen in den Dosis-Eskalations-Kohorten. Für die HER2+-Population sind vorherige Gaben von Trastuzumab und Lapatinib zulässig. Sobald wir die erweiterten RP2D-Kohorten erreicht haben, müssen die aufgenommenen Patienten ≤3 vorherige Therapien erhalten haben

  • Patienten, die in ARM C aufgenommen wurden, können ohne Auswaschphase weiterhin Trastuzumab einnehmen
  • Patienten, die in ARM D aufgenommen werden, können Lapatinib ohne Auswaschphase weiter einnehmen

• Normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/μL
  • Blutplättchen ≥100.000/μL
  • Hämoglobin ≥8,5 g/dl
  • ARMs A, C, D: Gesamtbilirubin im Normbereich (oder ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind); oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.

ARM B: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• ARMs A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) im normalen Bereich (oder ≤ 3,0X ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN oder ≤ 5,0 X ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Amylase- und Lipasespiegel ≤ ULN

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % nach ECHO oder MUGA

  • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig; die Verwendung von Denosumab (Xgeva®) ist zulässig)
  • Magnesiumspiegel > untere Normgrenze
  • ARM A: Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l); ARM B: Nüchtern-Plasmaglukose < 140 mg/dl (7,8 mmol/l); HbA1c ≤ 8 % ARMS C und D: Nüchternplasmaglukose ≤ 150 mg/dl
  • INR ≤2
  • Lebenserwartung ≥12 Wochen
  • ECOG-Leistungsstatus 0–2 (Karnofsky >60 %)
  • Zeit seit der letzten Dosis der vorherigen Therapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität:
• Zytotoxische Chemotherapie oder endokrine Therapie: ≥ die Dauer des letzten Zyklus des vorherigen Regimes (mit mindestens 3 Wochen für alle, außer 6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C)
• Biologische Therapie (z. B. Antikörper): ≥4 Wochen
• ≥5-fache Halbwertszeit eines niedermolekularen Therapeutikums
• ≥4 Wochen Abstand zwischen der Ganzhirn-Bestrahlungstherapie und Beginn der protokollbasierten Therapie für ARM C- oder D-Patienten mit stabilen Hirnmetastasen;
• ≥2 Wochen Abstand zwischen stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder Gammamesser (oder gleichwertig) und Beginn der protokollbasierten Therapie für ARM C- oder D-Patienten mit stabilen Hirnmetastasen
• Patienten, die in ARM C aufgenommen wurden, können ohne Auswaschphase weiterhin Trastuzumab einnehmen

• Patienten, die in ARM D aufgenommen werden, können Lapatinib ohne Auswaschphase weiter einnehmen

  -Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter müssen in der Lage und damit einverstanden sein, geeignete Verhütungsmittel anzuwenden. Während der gesamten Studie müssen beide Geschlechter Doppelbarriere-Verhütungsmittel verwenden.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Frauen, die ARMS AC und D zugeordnet sind, müssen nach Beendigung der Behandlung 16 Wochen lang hochwirksame Verhütungsmittel anwenden. Frauen, die ARM A zugewiesen sind, müssen die Verhütungsmaßnahmen nach Beendigung der Behandlung vier Wochen lang fortsetzen. Frauen, die ARM B zugeordnet sind, müssen die Verhütungsmaßnahmen nach Beendigung der Behandlung 5 Wochen lang fortsetzen. Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  • Echte Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation: Vor mindestens sechs Wochen wurde eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Probanden an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomierung unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein.

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

    1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
    2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

• Für die ARMs A, C und D sind orale Kontrazeption (OC) sowie injizierte oder implantierte hormonelle Methoden nicht zulässig, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Für ARM B sind orale Kontrazeptiva sowie injizierte oder implantierte Hormonmethoden als einzige Verhütungsmethode nicht zulässig, da BYL719 nicht hinsichtlich seines Potenzials zur Beeinträchtigung der Pharmakokinetik und/oder der Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva charakterisiert wurde.

  • Von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert genesen

Ausschlusskriterien:

Probanden, die zu Studienbeginn eines der unten aufgeführten Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

• Gleichzeitige Einnahme endokriner, zytotoxischer oder biologischer Wirkstoffe oder innerhalb der oben angegebenen Fristen vor Studientag 1
• Derzeit oder innerhalb der oben genannten Fristen vor Studientag 1 andere Prüfpräparate erhalten
• Sie haben ≤ 4 Wochen lang eine Weitfeldbestrahlung oder ≤ 2 Wochen lang SRS oder Gammamesser bei Hirnmetastasen oder ≤ 2 Wochen vor Beginn von BYL719 oder BKM120 eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung erhalten oder haben sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt
• sich ≤2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit BKM120 oder BYL719 einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Vorherige Behandlung mit Behandlungsdosen von Capecitabin (vorherige strahlensensibilisierende Dosen von Capecitabin sind zulässig, solange der Patient unter Capecitabin keine Krankheitsprogression aufweist)
• Vorherige Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor
• Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt; Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
• Sie erhalten derzeit eine Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden
• Patienten, die derzeit eine chronische systemische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten; HINWEIS: Diese Einschränkung hinsichtlich der Wahl des Glukokortikoids gilt nicht, wenn der Patient während der Studie eine <2-wöchige Behandlung mit Glukokortikoid zur Behandlung einer nichtinfektiösen Pneumonitis benötigt oder wenn ein ARM-C-Patient mit Hirnmetastasen, der mit Glukokortikoid behandelt wird, aufgenommen wird. Zulässig sind topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays, Augentropfen oder lokale Injektionen von Steroiden.
• Bekannte Koagulopathien und solche, die eine therapeutische Antikoagulation mit Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien benötigen
• Vorliegen einer akuten oder chronischen Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis
• Für alle Arme: Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus und/oder mit klinischen Symptomen und/oder steroidinduziertem Diabetes mellitus; für Arm B: Patienten, die eine Insulinbehandlung benötigen
• Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Für Arme A, C oder D Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfer oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten:

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte einer Episode einer Major Depression, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbare Gefahr, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV). HINWEIS: Bei Patienten mit psychotropen Behandlungen, die zu Studienbeginn laufen, sollten die Dosis und der Zeitplan innerhalb der letzten 6 Wochen vor D1 der Behandlung mit BKM120 nicht geändert werden
  • ≥ CTCAE-Grad-3-Angst
  • Erfüllt beim Screening den Grenzwert von ≥ 10 im Patientengesundheitsfragebogen (PHQ-9) bzw. einen Grenzwert von ≥ 15 in der Stimmungsskala für generalisierte Angststörungen (GAD-7) oder wählt eine positive Antwort aus von 1, 2 oder 3 auf Frage Nr. 9 zum Potenzial für Selbstmordgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen, sofern sie nicht durch die psychiatrische Beurteilung außer Kraft gesetzt werden

Hinweis: Das psychiatrische Urteil hat Vorrang vor dem Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung bzw. dem Urteil des Untersuchers.

• Nicht bereit, Grapefruit, Grapefruitsäfte, Grapefruithybriden, Sevilla-Orangen, Pummelos und exotische Zitrusfrüchte ab 7 Tagen vor der Dosis der Studienmedikation und während der gesamten Studie aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit der Studienmedikation zu meiden. Orangensaft ist erlaubt
• Einnahme von Kräuterpräparaten oder Medikamenten (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut und Ginkgo biloba) und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Für ARMS A, C und D: nicht in der Lage oder nicht willens, die Einnahme eines Arzneimittels abzubrechen, von dem bekannt ist, dass es ein starker oder mäßiger Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 ist (verbotene Induktoren und Inhibitoren müssen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden) (siehe Anhang B); Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren zulässig ist.
• Patienten, die Lebendimpfstoffe erhalten haben oder innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 der Studienbehandlung engen Kontakt zu Personen haben, die Lebendimpfstoffe erhalten haben (siehe Anhang B)
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 oder BYL719 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion); Patienten mit ungelöstem Durchfall werden ausgeschlossen.
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (d. h. SBP >180 mmHg oder DBP >100 mmHg)

• Eine der folgenden gleichzeitigen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • ST-Senkung oder -Hebung von ≥1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
  • Angeborenes langes QT-Syndrom
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien oder Vorhofflimmern
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (<50 Schläge pro Minute)
  • QTc >480 ms im Screening-EKG
  • Kompletter Linksschenkelblock
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
  • Instabile Angina pectoris ≤6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Akuter Myokardinfarkt ≤6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordern (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)

• Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

  • Erhebliche symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, des DLco und der O2-Sättigung in Ruhe in der Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen
• Ausnahmen für frühere bösartige Erkrankungen: Teilnahmeberechtigt sind Personen, die eine andere bösartige Erkrankung hatten und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Personen mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BKM120, BYL719, Capecitabin (einschließlich Fluorouracil), Trastuzumab oder Lapatinib zurückzuführen sind
• Schwangere oder stillende Frauen
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren