Studie av BKM120 eller BYL719 og Capecitabine hos pasienter med metastatisk brystkreft

PASIENT KVALIFICERING Inklusjonskriterier

• Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrense)

• bekreftet patologisk diagnose av brystkreft som er metastatisk og som capecitabin er et rimelig behandlingsalternativ for

  • ARMS C & D: Histologisk bekreftet HER2+ brystkreft: IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplifisert; ved klinisk analyse på enten primær eller metastatisk tumor

• Hjernemetastaser tillatt i arm A og B hvis:

  • CNS-rettet behandling er gitt;
  • Ingen CNS-rettet behandling de siste 3 månedene, inkludert glukokortikoider; OG
  • CNS-sykdom har vært klinisk og radiografisk stabil i minst 8 uker

• Hjernemetastaser tillatt i armer C og D hvis:

  • CNS-rettet behandling er gitt;

    • 4 ukers intervall mellom helhjernestrålebehandling og oppstart av protokollbasert terapi;
    • 2 ukers intervall mellom stereotaktisk strålekirurgi eller gammakniv (eller tilsvarende) og oppstart av protokollbasert terapi;
  • CNS-sykdom har vært klinisk og radiografisk stabil i minst 4 uker
  • I arm C, hvis pasient på glukokortikoider, må ha en stabil (4 uker) dose på ikke mer enn 2 mg/dag av deksametason eller tilsvarende.
  • I armene B og D er ingen steroider tillatt.
• Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom som definert via RECIST 1.1

• Ikke mer enn 4 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk sykdom for de i dose-eskaleringskohortene. Tidligere trastuzumab og lapatinib er tillatt for HER2+-populasjonen. Når vi når de utvidede RP2D-kohortene, må pasienter som er registrert ha mottatt ≤3 tidligere regimer

  • Pasienter som er registrert i ARM C kan forbli på trastuzumab uten en utvaskingsperiode
  • Pasienter som er registrert i ARM D kan forbli på lapatinib uten en utvaskingsperiode

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/μL
  • Blodplater ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dL
  • ARM A, C, D: Totalt bilirubin innenfor normalområdet (eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede); eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med Gilbert syndrom.

ARM B: Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN (hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom en total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​X ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) innenfor normalområdet (eller ≤ 3,0X ULN hvis levermetastaser er tilstede) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN eller ≤ 5,0 X ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timers kreatininclearance ≥60 ml/min.
• Amylase- og lipasenivåer ≤ ULN

• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ECHO eller MUGA

  • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt; bruk av denosumab(Xgeva®) er tillatt)
  • Magnesiumnivåer >nedre normalgrense
  • ARM A: Fastende plasmaglukose ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Fastende plasmaglukose <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8 % ARMS C og D: Fastende plasmaglukose ≤150 mg/dL
  • INR ≤2
  • Forventet levealder ≥12 uker
  • ECOG-ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky >60 %)
  • Tid siden siste dose av tidligere behandling for å behandle underliggende malignitet:
• Cytotoksisk kjemoterapi eller endokrin terapi: ≥ varigheten av den siste syklusen av forrige kur (med minimum 3 uker for alle, unntatt 6 uker for nitrosourea, mitomycin-C)
• Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): ≥4 uker
• ≥5 X halveringstid for et lite molekylært terapeutisk middel
• ≥4 ukers intervall mellom strålebehandling av hele hjernen og initiering av protokollbasert terapi for ARM C- eller D-pasienter med stabile hjernemetastaser;
• ≥2 ukers intervall mellom stereotaktisk strålekirurgi (SRS) eller gammakniv (eller tilsvarende) og oppstart av protokollbasert terapi for ARM C eller D pasient med stabile hjernemetastaser
• Pasienter som er registrert i ARM C kan forbli på trastuzumab uten en utvaskingsperiode

• Pasienter som er registrert i ARM D kan forbli på lapatinib uten en utvaskingsperiode

  -Voksne med reproduksjonspotensial må kunne og samtykke i å bruke passende prevensjon. Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom hele forsøket av begge kjønn.

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien. Kvinner tildelt ARMS AC og D må bruke svært effektiv prevensjon i 16 uker etter avsluttet behandling. Kvinner tildelt ARM A må fortsette prevensjonstiltak i 4 uker etter avsluttet behandling. Kvinner tildelt ARM B må fortsette prevensjonstiltak i 5 uker etter avsluttet behandling. Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

  • Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

  • Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

    1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

• For ARM A, C og D er oral prevensjon (OC), injiserte eller implanterte hormonelle metoder ikke tillatt som BKM120 og reduserer potensielt effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler. For ARM B er orale prevensjonsmidler, injiserte eller implanterte hormonelle metoder ikke tillatt som eneste prevensjonsmetode, da BYL719 ikke har blitt karakterisert med hensyn til dets potensial til å forstyrre farmakokinetikken og/eller effektiviteten til p-piller.

  • Kommet seg fra alle reversible toksisiteter relatert til deres tidligere behandling (annet enn alopecia) til ≤grad 1 eller baseline

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av eksklusjonskriteriene som er oppført nedenfor ved baseline vil bli ekskludert fra studiedeltakelse:

• Mottar samtidig endokrine, cytotoksiske eller biologiske midler eller innenfor tidsgrenser spesifisert ovenfor før studiedag 1
• Mottak av andre undersøkelsesmidler for øyeblikket, eller innen fristene spesifisert ovenfor før studiedag 1
• Fikk bredfelt strålebehandling ≤4 uker, eller SRS eller gammakniv for hjernemetastaser ≤ 2 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av enten BYL719 eller BKM120 eller har ikke blitt frisk etter bivirkninger av slik terapi
• Har gjennomgått større operasjoner ≤2 uker før oppstart av BKM120 eller BYL719 eller har ikke blitt frisk etter bivirkninger av slik behandling
• Tidligere behandling med behandlingsdoser kapecitabin (tidligere radiosensibiliserende doser kapecitabin er tillatt så lenge pasienten ikke har utviklet seg med kapecitabin)
• Tidligere behandling med en PI3K-hemmer
• Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Behandlet med alle hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Mottar for øyeblikket behandling med medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke enten avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
• Pasienter som for tiden mottar kronisk systemisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel; MERK: Denne begrensningen angående valg av glukokortikoid gjelder ikke dersom pasienten trenger <2 ukers kur med glukokortikoid for behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt under studien, eller hvis ARM C-pasient med hjernemetastaser behandlet med glukokortikoid er registrert. Lokale påføringer (f.eks. utslett), inhalasjonsspray, øyedråper eller lokale injeksjoner av steroider er tillatt.
• Kjente koagulopatier, og de som krever terapeutisk antikoagulasjon med kumarinderivater av antikoagulanter
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt
• For alle armer, pasienter med dårlig kontrollert diabetes mellitus og/eller med kliniske tegn og/eller steroidindusert diabetes mellitus; for arm B, pasienter som trenger insulinbehandling
• Historie om svangerskapsdiabetes mellitus
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon

• For arm A, C eller D, pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

  • Medisinsk dokumentert historie med alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV). MERK: for pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og planen ikke endres innen de siste 6 ukene før D1 av behandling med BKM120
  • ≥ CTCAE grad 3 angst
  • Ved screening, møter cut-off-score på ≥10 i pasienthelsespørreskjemaet (PHQ-9) eller et cut-off på ≥ 15 i stemningsskalaen for generalisert angstlidelse (GAD-7), eller velger en positiv respons av 1, 2 eller 3 til spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9) vil bli ekskludert fra studien med mindre den overstyres av den psykiatriske vurderingen

Merk: Den psykiatriske dommen overstyrer resultatet av stemningsvurderingsspørreskjemaet/etterforskerens vurdering.

• Ikke villig til å unngå grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-appelsiner, pummelos og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før dosen av studiemedisinen og under hele studien på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon med studiemedisinen. Appelsinjuice er tillatt
• Inntak av urtepreparater eller medisiner (f.eks. inkludert, men ikke begrenset til, Saint-Johns Wort og ginkgo biloba) og kosttilskudd innen 7 dager før første dose studiemedisin
• For ARMS A, C og D, ute av stand eller vilje til å avbryte bruken av noe medikament som er kjent for å være en sterk eller moderat hemmer eller induser av CYP3A4 (forbudte induktorer og inhibitorer må seponeres innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet) (se Vedlegg B); Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A4 er tillatt.
• Pasienter som mottok levende vaksiner eller som har nær kontakt med personer som har mottatt levende vaksiner innen 7 dager etter dag 1 av studiebehandlingen (se vedlegg B)
• svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av BKM120 eller BYL719 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert.
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (dvs. SBP >180 mmHg eller DBP >100 mmHg)

• Enhver av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • ST-depresjon eller høyde på ≥1,5 mm i 2 eller flere avledninger
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikkelarytmier eller atrieflimmer
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag per minutt)
  • QTc >480 msek på screening-EKG
  • Komplett venstre grenblokk
  • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
  • Ustabil angina pectoris ≤6 måneder før oppstart av studiemedikament
  • Akutt hjerteinfarkt ≤6 måneder før oppstart av studiemedikament
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

  • Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, DLco, 02 metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater
• Unntak fra tidligere malignitet: Personer som har hatt en annen malignitet og har vært sykdomsfri i 3 år eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning av BKM120, BYL719, capecitabin (inkludert fluorouracil), trastuzumab eller lapatinib
• Gravide eller ammende kvinner
• Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen