Studie BKM120 nebo BYL719 a kapecitabinu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu

ZPŮSOBILOSTI PACIENTA Kritéria pro zařazení

• Věk ≥18 let (bez horní věkové hranice)

• potvrdila patologickou diagnózu karcinomu prsu, který je metastázující a pro nějž je kapecitabin rozumnou léčebnou možností

  • ARMS C & D: Histologicky potvrzený HER2+ karcinom prsu: IHC 3+ nebo fluorescenční in situ hybridizace [FISH] amplifikována; klinickým testem na primárním nebo metastatickém nádoru

• Mozkové metastázy jsou povoleny v ramenech A a B, pokud:

  • Byla podána léčba zaměřená na CNS;
  • Žádná terapie zaměřená na CNS za poslední 3 měsíce, včetně glukokortikoidů; A
  • Onemocnění CNS bylo klinicky a radiograficky stabilní po dobu alespoň 8 týdnů

• Mozkové metastázy jsou povoleny v ramenech C a D, pokud:

  • Byla podána léčba zaměřená na CNS;

    • 4týdenní interval mezi radioterapií celého mozku a zahájením terapie založené na protokolu;
    • 2týdenní interval mezi stereotaktickou radiochirurgií nebo gama nožem (nebo ekvivalentem) a zahájením terapie založené na protokolu;
  • Onemocnění CNS bylo klinicky a radiograficky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů
  • V rameni C, pokud pacient užívá glukokortikoidy, musí být na stabilní (4 týdny) dávce dexamethasonu nebo ekvivalentu nejvýše 2 mg/den.
  • V ramenech B a D nejsou povoleny žádné steroidy.
• Měřitelné nebo neměřitelné (ale vyhodnotitelné) onemocnění, jak je definováno prostřednictvím RECIST 1.1

• Ne více než 4 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění u pacientů v kohortách s eskalací dávky. Předchozí trastuzumab a lapatinib jsou povoleny pro populaci HER2+. Jakmile dosáhneme rozšířených kohort RP2D, zařazení pacienti musí dostat ≤3 předchozí režimy

  • Pacientky zařazené do ARM C mohou zůstat na trastuzumabu bez vymývacího období
  • Pacienti zařazení do ARM D mohou zůstat na lapatinibu bez vymývací periody

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/μL
  • Krevní destičky ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl
  • ARM A, C, D: Celkový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 X horní hranice normálu (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy); nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s Gilbertovým syndromem.

ARM B: Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 X ULN)

• RAMENA A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0X ULN, jsou-li přítomny metastázy v játrech) RAMENO B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN nebo ≤ 5,0 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN NEBO 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Hladiny amylázy a lipázy ≤ ULN

• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle ECHO nebo MUGA

  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v rámci normálních limitů (použití bisfosfonátů pro kontrolu maligní hyperkalcémie není povoleno; použití denosumabu (Xgeva®) je povoleno)
  • Hladiny hořčíku >spodní hranice normálu
  • ARMA: Plazmatická glukóza nalačno ≤120 mg/dl (6,7 mmol/L) ARMA B: Plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8 % ARMS C a D: Plazmatická glukóza nalačno ≤ 150 mg/dl
  • INR ≤2
  • Očekávaná délka života ≥12 týdnů
  • Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky >60 %)
  • Doba od poslední dávky předchozí terapie k léčbě základního maligního onemocnění:
• Cytotoxická chemoterapie nebo endokrinní terapie: ≥ trvání posledního cyklu předchozího režimu (s minimálně 3 týdny pro všechny, kromě 6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin-C)
• Biologická léčba (např. protilátky): ≥ 4 týdny
• ≥5 x poločas terapeutika s malou molekulou
• ≥4týdenní interval mezi radiační terapií celého mozku a zahájením protokolární terapie u pacienta s ARM C nebo D se stabilními mozkovými metastázami;
• ≥ 2 týdny interval mezi stereotaktickou radiochirurgií (SRS) nebo gama nožem (nebo ekvivalentem) a zahájením protokolární terapie u pacienta s ARM C nebo D se stabilními metastázami v mozku
• Pacientky zařazené do ARM C mohou zůstat na trastuzumabu bez vymývacího období

• Pacienti zařazení do ARM D mohou zůstat na lapatinibu bez vymývací periody

  -Dospělí s reprodukčním potenciálem musí být schopni a souhlasit s používáním vhodné antikoncepce. Po celou dobu studie musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie používat vysoce účinnou antikoncepci. Ženy zařazené do ARMS AC a D musí používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 16 týdnů po ukončení léčby. Ženy zařazené do ARM A musí pokračovat v antikoncepčních opatřeních po dobu 4 týdnů po ukončení léčby. Ženy zařazené do ARM B musí pokračovat v antikoncepčních opatřeních po dobu 5 týdnů po ukončení léčby. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  • Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

  • Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

    1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

• Pro ARM A, C a D nejsou povoleny orální antikoncepce (OC), injekční nebo implantované hormonální metody jako BKM120 a potenciálně snižují účinnost hormonální antikoncepce. Pro ARM B nejsou perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody povoleny jako jediná metoda antikoncepce, protože BYL719 nebyl charakterizován s ohledem na jeho potenciál interferovat s PK a/nebo účinnost OC.

  • Vyléčeni ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s jejich předchozí léčbou (jiná než alopecie) na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií vyloučení na začátku studie budou vyloučeny z účasti ve studii:

• Současné podávání endokrinních, cytotoxických nebo biologických látek nebo ve výše uvedených časových limitech před 1. dnem studie
• Přijímání jakýchkoli dalších zkoumaných látek v současné době nebo v rámci výše uvedených časových limitů před 1. dnem studie
• podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo SRS nebo gama nůž pro mozkové metastázy ≤ 2 týdny nebo omezené ozařování pole pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením buď BYL719 nebo BKM120 nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie
• podstoupil(a) větší chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením léčby BKM120 nebo BYL719 nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
• Předchozí léčba léčebnými dávkami kapecitabinu (předchozí radiosenzibilizační dávky kapecitabinu jsou povoleny, pokud u pacienta nedošlo k progresi léčby kapecitabinem)
• Předchozí léčba inhibitorem PI3K
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Léčeno jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• V současné době podstupujete léčbu léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci
• Pacienti v současné době dostávají chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním činidlem; POZNÁMKA: Toto omezení týkající se výběru glukokortikoidu neplatí, pokud pacient potřebuje méně než 2týdenní kúru glukokortikoidů k ​​léčbě neinfekční pneumonitidy během studie nebo pokud je zařazen pacient ARM C s mozkovými metastázami léčený glukokortikoidem. Lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje, oční kapky nebo lokální injekce steroidů jsou povoleny.
• Známé koagulopatie a ti, kteří vyžadují terapeutickou antikoagulaci antikoagulancii kumarinovými deriváty
• Přítomnost akutního nebo chronického onemocnění jater, ledvin nebo pankreatitidy
• Ve všech ramenech, pacienti se špatně kontrolovaným diabetes mellitus a/nebo s klinickými příznaky a/nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy; pro rameno B, pacienti vyžadující léčbu inzulínem
• Těhotenský diabetes mellitus v anamnéze
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

• U ramen A, C nebo D pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza velké depresivní epizody, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacientů s aktivními závažnými poruchami osobnosti (definováno podle DSM-IV). POZNÁMKA: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku léčby by se dávka a schéma neměly měnit během předchozích 6 týdnů před D1 léčby BKM120
  • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
  • Při screeningu splňuje cut-off skóre ≥10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ-9) nebo cut-off ≥ 15 ve škále nálady generalizované úzkostné poruchy (GAD-7) nebo vybere pozitivní odpověď 1, 2 nebo 3 k otázce č. 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) bude ze studie vyloučena, pokud nebude zrušena psychiatrickým hodnocením

Poznámka: Psychiatrický úsudek převažuje nad výsledkem dotazníku hodnocení nálady/úsudkem vyšetřovatele.

• Není ochoten vyhýbat se grapefruitu, grapefruitovým šťávám, hybridům grapefruitů, sevillským pomerančům, pummelům a exotickým citrusovým plodům 7 dní před dávkou studovaného léčiva a během celé studie kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovaným léčivem. Pomerančový džus je povolen
• Příjem jakýchkoli rostlinných přípravků nebo léků (např. včetně, ale bez omezení na ně, třezalka a ginkgo biloba) a doplňků stravy během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Pro ARMS A, C a D, neschopný nebo neochotný přerušit užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že je silným nebo středně silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 (zakázané induktory a inhibitory musí být vysazeny do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku) (viz Dodatek B); prosím vezměte na vědomí, že současná léčba slabými inhibitory CYP3A4 je povolena.
• Pacienti, kteří dostali živé vakcíny nebo kteří jsou v úzkém kontaktu s lidmi, kteří dostali živé vakcíny do 7 dnů ode dne 1 studijní léčby (viz Příloha B)
• Zhoršení gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 nebo BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva); Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. SBP >180 mmHg nebo DBP >100 mmHg)

• Jakýkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • ST deprese nebo elevace ≥1,5 mm ve 2 nebo více svodech
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Anamnéza nebo přítomnost ventrikulárních arytmií nebo fibrilace síní
  • Klinicky významná klidová bradykardie (<50 tepů za minutu)
  • QTc > 480 ms na screeningovém EKG
  • Dokončete blok levého svazku
  • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
  • Nestabilní angina pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
  • Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením studie
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)

• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

  • Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace 02 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty
• Výjimky z předchozího zhoubného nádoru: Subjekty, které měly jiný zhoubný nádor a byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčené in situ karcinomem.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení BKM120, BYL719, kapecitabinu (včetně fluorouracilu), trastuzumabu nebo lapatinibu
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím