Estudo de BKM120 ou BYL719 e Capecitabina em Pacientes com Câncer de Mama Metastático

Critérios de inclusão de ELEGIBILIDADE DO PACIENTE

• Idade ≥18 anos (sem limite de idade superior)

• diagnóstico patológico confirmado de câncer de mama que é metastático e para o qual a capecitabina é uma opção de tratamento razoável

  • ARMS C & D: Câncer de mama HER2+ confirmado histologicamente: IHC 3+ ou hibridização in situ fluorescente [FISH] amplificada; por ensaio clínico em tumor primário ou metastático

• Metástases cerebrais permitidas nos braços A e B se:

  • Foi administrado tratamento direcionado ao SNC;
  • Nenhuma terapia dirigida ao SNC nos últimos 3 meses, incluindo glicocorticóides; E
  • A doença do SNC tem estado clínica e radiograficamente estável por pelo menos 8 semanas

• Metástases cerebrais permitidas nos braços C e D se:

  • Foi administrado tratamento direcionado ao SNC;

    • intervalo de 4 semanas entre a radioterapia cerebral total e o início da terapia baseada em protocolo;
    • intervalo de 2 semanas entre a radiocirurgia estereotáxica ou faca gama (ou equivalente) e o início da terapia baseada em protocolo;
  • A doença do SNC tem estado clínica e radiograficamente estável por pelo menos 4 semanas
  • No Grupo C, se o paciente estiver em uso de glicocorticoides, deve estar em dose estável (4 semanas) de não mais que 2 mg/dia de dexametasona ou equivalente.
  • Nos braços B e D, nenhum esteróide é permitido.
• Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável), conforme definido via RECIST 1.1

• Não mais do que 4 regimes de quimioterapia anteriores para doença metastática para aqueles nas coortes de escalonamento de dose. Trastuzumab e lapatinib anteriores são permitidos para a população HER2+. Assim que atingirmos as coortes RP2D expandidas, os pacientes inscritos devem ter recebido ≤3 regimes anteriores

  • Os pacientes inscritos no ARM C podem permanecer em trastuzumabe sem um período de washout
  • Os pacientes inscritos no ARM D podem permanecer no lapatinibe sem um período de washout

• Função normal de órgãos e medulas conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μL
  • Plaquetas ≥100.000/μL
  • Hemoglobina ≥8,5g/dL
  • ARMs A, C, D: bilirrubina total dentro da faixa normal (ou ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas); ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert.

ARM B: bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta ≤1,5 ​​X LSN)

• ARMs A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) dentro da faixa normal (ou ≤ 3,0X LSN se houver metástases hepáticas) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X LSN ou ≤ 5,0 X LSN se houver metástases hepáticas)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN OU depuração de creatinina de 24 horas ≥60 mL/min
• Níveis de amilase e lipase ≤ LSN

• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥ 50% por ECO ou MUGA

  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna; é permitido o uso de denosumabe (Xgeva®))
  • Níveis de magnésio > limite inferior do normal
  • ARM A: Glicose plasmática em jejum ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Glicemia plasmática em jejum <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C e D: Glicose plasmática em jejum ≤150 mg/dL
  • RNI ≤2
  • Expectativa de vida ≥12 semanas
  • Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky > 60%)
  • Tempo desde a última dose da terapia anterior para tratar malignidade subjacente:
• Quimioterapia citotóxica ou terapia endócrina: ≥ a duração do ciclo mais recente do esquema anterior (com um mínimo de 3 semanas para todos, exceto 6 semanas para nitrosouréia, mitomicina-C)
• Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): ≥4 semanas
• ≥5 X meia-vida de uma pequena molécula terapêutica
• ≥4 semanas de intervalo entre a radioterapia cerebral total e o início da terapia baseada em protocolo para pacientes com ARM C ou D com metástases cerebrais estáveis;
• Intervalo ≥2 semanas entre a radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou faca gama (ou equivalente) e o início da terapia baseada em protocolo para pacientes com ARM C ou D com metástases cerebrais estáveis
• Os pacientes inscritos no ARM C podem permanecer em trastuzumabe sem um período de washout

• Os pacientes inscritos no ARM D podem permanecer no lapatinibe sem um período de washout

  -Adultos com potencial reprodutivo devem ser capazes e concordar em usar métodos contraceptivos apropriados. Contraceptivos de barreira dupla devem ser usados ​​durante todo o estudo por ambos os sexos.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo. As mulheres designadas para ARMS AC e D devem usar contracepção altamente eficaz por 16 semanas após a interrupção do tratamento. As mulheres designadas para o ARM A devem continuar as medidas contraceptivas por 4 semanas após a interrupção do tratamento. As mulheres designadas para o ARM B devem continuar as medidas contraceptivas por 5 semanas após a interrupção do tratamento. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

  • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

    1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

• Para os ARMs A, C e D, contracepção oral (OC), métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos como BKM120 e potencialmente diminuem a eficácia dos contraceptivos hormonais. Para a BRA B, contraceptivos orais, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos como único método de contracepção, pois o BYL719 não foi caracterizado quanto ao seu potencial de interferir na farmacocinética e/ou na eficácia dos COs.

  • Recuperados de todas as toxicidades reversíveis relacionadas ao tratamento anterior (exceto alopecia) para ≤ grau 1 ou linha de base

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos critérios de exclusão listados abaixo na linha de base serão excluídos da participação no estudo:

• Receber agentes endócrinos, citotóxicos ou biológicos concomitantes ou dentro dos limites de tempo especificados acima antes do dia 1 do estudo
• Receber quaisquer outros agentes de investigação atualmente ou dentro dos limites de tempo especificados acima antes do dia 1 do estudo
• Recebeu radioterapia de campo amplo ≤4 semanas, ou SRS ou faca gama para metástase cerebral ≤ 2 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar BYL719 ou BKM120 ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
• Foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o BKM120 ou BYL719 ou não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Tratamento prévio com doses de tratamento de capecitabina (doses prévias de radiossensibilização de capecitabina são permitidas desde que o paciente não progrida com capecitabina)
• Tratamento prévio com um inibidor de PI3K
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
• Tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Atualmente recebendo tratamento com medicação conhecida por prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Pacientes atualmente recebendo tratamento sistêmico crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor; NOTA: Esta restrição em relação à escolha do glicocorticóide não se aplica caso o paciente precise de <2 semanas de glicocorticóide para tratamento de pneumonite não infecciosa durante o estudo, ou se o paciente ARM C com metástases cerebrais tratado com glicocorticóide estiver inscrito. Aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados, colírios ou injeções locais de esteróides são permitidas.
• Coagulopatias conhecidas e aquelas que requerem anticoagulação terapêutica com anticoagulantes derivados da cumarina
• Presença de doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite
• Para todos os grupos, pacientes com diabetes mellitus mal controlado e/ou com sinais clínicos e/ou diabetes mellitus induzido por esteroides; para o Braço B, pacientes que necessitam de tratamento com insulina
• História de diabetes melito gestacional
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Para os Grupos A, C ou D, pacientes com os seguintes transtornos do humor, conforme julgado pelo investigador ou psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • História clinicamente documentada de episódio depressivo maior, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definido de acordo com o DSM-IV). NOTA: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o esquema não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao D1 do tratamento com BKM120
  • ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE
  • Na triagem, atinge a pontuação de corte de ≥10 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ou um ponto de corte de ≥ 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de 1, 2 ou 3 para a pergunta número 9 em relação ao potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) serão excluídos do estudo, a menos que anulados pela avaliação psiquiátrica

Nota: O julgamento psiquiátrico anula o resultado do questionário de avaliação de humor/julgamento do investigador.

• Não está disposto a evitar toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, laranjas de Sevilha, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da dose da medicação do estudo e durante todo o estudo devido à potencial interação do CYP3A4 com a medicação do estudo. Suco de laranja é permitido
• Ingestão de quaisquer preparações à base de ervas ou medicamentos (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, Erva de São João e ginkgo biloba) e suplementos dietéticos dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Para ARMS A, C e D, incapaz ou sem vontade de descontinuar o uso de qualquer medicamento conhecido por ser um inibidor forte ou moderado ou indutor de CYP3A4 (indutores e inibidores proibidos devem ser descontinuados dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo) (consulte Apêndice B); observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A4 é permitido.
• Pacientes que receberam vacinas vivas ou que tiveram contato próximo com pessoas que receberam vacinas vivas dentro de 7 dias do dia 1 do tratamento do estudo (consulte o Apêndice B)
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 ou BYL719 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado); Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos.
• Hipertensão inadequadamente controlada (i.e. PAS >180 mmHg ou PAD >100mmHg)

• Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Depressão ou elevação de ST ≥1,5 mm em 2 ou mais derivações
  • Síndrome do QT longo congênito
  • História ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto)
  • QTc >480 ms no ECG de triagem
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
  • Angina de peito instável ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV)

• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

  • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, 02 saturação em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares
• Exceções de malignidade anterior: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 3 anos ou indivíduos com história de carcinoma de pele não melanomatosa completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante de BKM120, BYL719, capecitabina (incluindo fluorouracil), trastuzumabe ou lapatinibe
• Mulheres grávidas ou lactantes
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador