A BKM120 vagy BYL719 és a kapecitabin vizsgálata áttétes emlőrákos betegeknél

A BETEG ALKALMAZÁSA Bevonási kritériumok

• Életkor ≥18 év (nincs felső korhatár)

• igazolt kóros emlőrák diagnózisa, amely metasztatikus, és amelyre a kapecitabin ésszerű kezelési lehetőség

  • ARMS C & D: Szövettanilag igazolt HER2+ emlőrák: IHC 3+ vagy fluoreszcencia in situ hibridizáció [FISH] amplifikálva; primer vagy metasztatikus daganat klinikai vizsgálatával

• Agyi metasztázisok megengedettek az A és B karban, ha:

  • központi idegrendszerre irányított kezelésben részesültek;
  • Nem kapott központi idegrendszerre irányított terápiát az elmúlt 3 hónapban, beleértve a glükokortikoidokat is; ÉS
  • A központi idegrendszeri betegség klinikailag és radiográfiailag legalább 8 hétig stabil

• Az agyi metasztázisok megengedettek a C és D karban, ha:

  • központi idegrendszerre irányított kezelésben részesültek;

    • 4 hetes intervallum az egész agy sugárkezelése és a protokoll alapú terápia megkezdése között;
    • 2 hetes intervallum a sztereotaktikus sugársebészet vagy gamma késsel (vagy azzal egyenértékű) és a protokoll alapú terápia megkezdése között;
  • A központi idegrendszeri betegség klinikailag és radiográfiailag legalább 4 hétig stabil
  • A C karban, ha a beteg glükokortikoidokat szed, stabil (4 hetes) napi 2 mg-nál nem nagyobb dexametazon vagy azzal egyenértékű adagot kell kapnia.
  • A B és D karban a szteroidok nem megengedettek.
• Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint

• Legfeljebb 4 korábbi kemoterápiás séma metasztatikus betegség esetén a dózis-eszkalációs csoportba tartozók számára. Az előzetes trastuzumab és lapatinib megengedett a HER2+ populációban. Miután elértük a kibővített RP2D kohorszokat, a beiratkozott betegeknek ≤3 korábbi kezelést kell kapniuk.

  • Az ARM C-be bevont betegek kiürülési időszak nélkül maradhatnak trastuzumab-kezelésben
  • Az ARM D-be bevont betegek kiürülési időszak nélkül maradhatnak lapatinibben

• Normális szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/μL
  • Vérlemezkék ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥8,5g/dl
  • ARM-ek A, C, D: Teljes bilirubin a normál tartományon belül (vagy ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), ha májmetasztázisok vannak jelen); vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin mellett a normál tartományon belül Gilbert-szindrómás betegeknél.

B. KAR: Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN, direkt bilirubin ≤ 1,5 X ULN)

• A, C, D KAR: AST(SGOT)/ALT(SGPT) a normál tartományon belül (vagy ≤ 3,0X ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN vagy ≤ 5,0 X ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN VAGY 24 órás kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
• Az amiláz és lipáz szintje ≤ ULN

• Bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% ECHO vagy MUGA segítségével

  • Az összkalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül van (biszfoszfonát használata rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett; denosumab(Xgeva®) használata megengedett)
  • Magnéziumszint > a normálérték alsó határa
  • ARM A: Éhgyomri plazma glükóz ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Éhgyomri plazma glükóz <140 mg/dL (7,8 mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C és D: Éhgyomri plazma glükóz ≤150 mg/dl
  • INR ≤2
  • Várható élettartam ≥12 hét
  • ECOG teljesítmény állapota 0-2 (Karnofsky >60%)
  • A mögöttes rosszindulatú daganat kezelésére alkalmazott előző terápia utolsó adagja óta eltelt idő:
• Citotoxikus kemoterápia vagy endokrin terápia: ≥ az előző adagolási rend legutóbbi ciklusának időtartama (mindegyiknél legalább 3 hét, kivéve 6 hét a nitrozourea, mitomicin-C esetében)
• Biológiai terápia (pl. antitestek): ≥4 hét
• ≥5X felezési idő egy kis molekulájú terápiás hatásnál
• ≥4 hetes intervallum a teljes agy sugárkezelése és a protokoll-alapú terápia megkezdése között stabil agyi áttétekkel rendelkező ARM C vagy D betegek esetében;
• ≥2 hetes intervallum a sztereotaxiás sugársebészet (SRS) vagy a gamma késsel (vagy azzal egyenértékű) és a protokoll-alapú terápia megkezdése között stabil agyi metasztázisokkal rendelkező ARM C vagy D betegeknél
• Az ARM C-be bevont betegek kiürülési időszak nélkül maradhatnak trastuzumab-kezelésben

• Az ARM D-be bevont betegek kiürülési időszak nélkül maradhatnak lapatinibben

  - A szaporodási képességű felnőtteknek képesnek kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására, és bele kell egyezniük abba. Mindkét nemnek kettős barrier fogamzásgátlót kell használnia a vizsgálat során.

• A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat során. Az ARMS AC és D csoportba tartozó nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés leállítása után 16 hétig. Az ARM A csoportba tartozó nőknek a kezelés leállítása után 4 hétig folytatniuk kell a fogamzásgátlást. Az ARM B csoportba tartozó nőknek a kezelés leállítása után 5 hétig folytatniuk kell a fogamzásgátlást. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

  • Valódi absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Sterilizálás: legalább hat hete műtéti kétoldali peteeltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie az adott betegnek.

  • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

    1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    2. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal

• Az ARM A, C és D esetében az orális fogamzásgátlás (OC), az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BKM120, és potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Az ARM B esetében az orális fogamzásgátlók, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek egyedüli fogamzásgátlási módszerként, mivel a BYL719-et nem jellemezték a farmakokinetikai és/vagy az OC-k hatékonyságát befolyásoló képessége tekintetében.

  • Kigyógyultak a korábbi kezelésükhöz kapcsolódó összes reverzibilis toxicitásból (az alopecia kivételével) ≤ 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre

Kizárási kritériumok:

Az alább felsorolt ​​kizárási kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok az alaphelyzetben kizárásra kerülnek a vizsgálatban való részvételből:

• Egyidejű endokrin, citotoxikus vagy biológiai ágens(ek) befogadása vagy a fent meghatározott határidőn belül az 1. vizsgálati nap előtt
• Bármilyen más vizsgálati szer átvétele jelenleg vagy a fent meghatározott határidőn belül az 1. vizsgálati nap előtt
• A BYL719 vagy a BKM120 kezelés megkezdése előtt ≤ 4 hétig kapott széles hatótávolságú sugárterápiát, vagy ≤ 2 hétig SRS-t vagy gamma kést kapott agyi áttét esetén, vagy korlátozott terepi sugárzást palliáció miatt ≤ 2 héttel a BYL719 vagy BKM120 kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Nagy műtéten esett át ≤ 2 héttel a BKM120 vagy BYL719 kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Kapecitabin kezelési dózisokkal történő előzetes kezelés (a kapecitabin korábbi sugárérzékenyítő dózisai megengedettek mindaddig, amíg a beteg nem javult a kapecitabin hatására)
• Előzetes kezelés PI3K gátlóval
• Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány
• Bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (például G-CSF, GM-CSF) kezelték ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia, ha azt legalább 2 héttel a felvétel előtt megkezdték, folytatható
• Jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-intervallumot vagy Torsades de Pointes-t vált ki, és a kezelést nem lehet abbahagyni, vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• A jelenleg szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel végzett krónikus szisztémás kezelésben részesülő betegek; MEGJEGYZÉS: Ez a glükokortikoid kiválasztására vonatkozó korlátozás nem vonatkozik arra az esetre, ha a betegnek 2 hetesnél kevesebb glükokortikoid kúrára van szüksége a nem fertőző tüdőgyulladás kezelésére a vizsgálat során, vagy ha glükokortikoiddal kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező ARM C beteget vesznek fel. Helyi alkalmazás (például kiütés), inhalációs spray, szemcsepp vagy helyi szteroid injekció megengedett.
• Ismert koagulopátiák és azok, akik terápiás véralvadásgátló kezelést igényelnek kumarin-származék antikoagulánsokkal
• Akut vagy krónikus máj-, vese- vagy hasnyálmirigy-gyulladás jelenléte
• Az összes karra vonatkozóan, rosszul kontrollált diabetes mellitusban és/vagy klinikai tünetekkel és/vagy szteroid-indukált diabetes mellitusban szenvedő betegeknél; a B kar esetében az inzulinkezelést igénylő betegek
• Terhességi diabetes mellitus története
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa

• Az A, C vagy D karok esetében a következő hangulatzavarban szenvedő betegek a vizsgáló vagy a pszichiáter megítélése szerint, vagy a páciens hangulatfelmérő kérdőíve alapján:

  • Orvosilag dokumentált súlyos depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat (a másokban való károkozás azonnali veszélye) vagy aktív, súlyos személyiségzavarban szenvedő betegek (a DSM-IV szerint meghatározva). MEGJEGYZÉS: a kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a BKM120-kezelés 1. napját megelőző 6 hétben.
  • ≥ CTCAE 3. fokozatú szorongás
  • A szűréskor megfelel a betegegészségügyi kérdőív (PHQ-9) ≥10-es határértékének, illetve a Generalizált szorongásos zavar (GAD-7) hangulati skálán a 15-ös küszöbértéknek, vagy pozitív választ választ. Az 1-es, 2-es vagy 3-as 9. kérdésre a PHQ-9-ben előforduló öngyilkossági gondolatokra vonatkozó (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától) kizárásra kerül a vizsgálatból, kivéve, ha a pszichiátriai értékelés felülbírálja.

Megjegyzés: A pszichiátriai ítélet felülbírálja a hangulatfelmérési kérdőív eredményét/nyomozói ítéletét.

• Nem hajlandó elkerülni a grapefruitot, a grapefruitleveket, a grapefruit hibrideket, a sevillai narancsot, a pummelókat és az egzotikus citrusféléket a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt 7 nappal és a vizsgálat teljes ideje alatt a vizsgálati gyógyszerrel való lehetséges CYP3A4 kölcsönhatás miatt. A narancslé megengedett
• Bármilyen növényi készítmény vagy gyógyszer (pl., de nem kizárólagosan ideértve a Saint-Johns Wort és a ginkgo biloba) és étrend-kiegészítők bevitele a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül
• Az ARMS A, C és D esetében, akik nem tudják vagy nem akarják abbahagyni a CYP3A4 erős vagy mérsékelten gátló vagy indukáló gyógyszereinek használatát (a tiltott induktorok és inhibitorok alkalmazását a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül le kell állítani) (lásd B. függelék); Kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A4 gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett.
• Azok a betegek, akik élő vakcinát kaptak, vagy akik közeli kapcsolatban állnak élő vakcinát kapott emberekkel a vizsgálati kezelés 1. napjától számított 7 napon belül (lásd a B függeléket)
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM120 vagy BYL719 felszívódását (például fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció); A megoldatlan hasmenésben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (pl. SBP >180 Hgmm vagy DBP >100 Hgmm)

• Az alábbi egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok bármelyike, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt:

  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös rácsos felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • ST depresszió vagy ≥1,5 mm-es emelkedés 2 vagy több vezetékben
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma
  • Kamrai aritmiák vagy pitvarfibrilláció anamnézisében vagy jelenléte
  • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 ütés percenként)
  • QTc >480 msec a szűrési EKG-n
  • Teljes bal oldali köteg ágblokk
  • Jobb oldali köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk)
  • Instabil angina pectoris ≤6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Akut miokardiális infarktus ≤6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség, például pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály)

• Egyéb egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egyidejű egészségügyi állapotok (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést

  • A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat, a DLco, 02 telítettség mérését nyugalomban, szobalevegőn, hogy kizárják a tüdőgyulladást vagy a tüdőinfiltrációkat.
• Korábbi rosszindulatú daganatok kivételei: Azok az alanyok, akiknek más rosszindulatú daganata volt, és 3 éve betegségtől mentesek, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanomás bőrkarcinóma szerepel, vagy sikeresen kezelték in situ carcinomát
• A BKM120, BYL719, a capecitabin (beleértve a fluorouracilt), a trastuzumab vagy a lapatinib hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében
• Terhes vagy szoptató nők
• A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval