Исследование BKM120 или BYL719 и капецитабина у пациентов с метастатическим раком молочной железы

СООТВЕТСТВИЕ ПАЦИЕНТАМ Критерии включения

• Возраст ≥18 лет (без верхнего возрастного предела)

• подтвержденный патологический диагноз метастатического рака молочной железы, для которого капецитабин является разумным вариантом лечения

  • ARMS C и D: гистологически подтвержденный HER2+ рак молочной железы: амплификация IHC 3+ или флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]; клиническим анализом первичной или метастатической опухоли

• Метастазы в головной мозг разрешены в группах A и B, если:

  • Проведено лечение, направленное на ЦНС;
  • отсутствие терапии, направленной на ЦНС, в течение последних 3 мес, включая глюкокортикоиды; И
  • Заболевание ЦНС было клинически и рентгенологически стабильным в течение не менее 8 недель.

• Метастазы в головной мозг разрешены в группах C и D, если:

  • Проведено лечение, направленное на ЦНС;

    • 4-недельный интервал между лучевой терапией всего головного мозга и началом протокольной терапии;
    • 2-недельный интервал между стереотаксической радиохирургией или гамма-ножом (или эквивалентом) и началом терапии на основе протокола;
  • Заболевание ЦНС было клинически и рентгенологически стабильным в течение не менее 4 недель.
  • В Группе C, если пациент принимает глюкокортикоиды, он должен получать стабильную (4 недели) дозу дексаметазона или эквивалента не более 2 мг/сут.
  • В группах B и D стероиды запрещены.
• Измеряемое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание, как определено в RECIST 1.1.

• Не более 4 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания для тех, кто входит в когорты с эскалацией дозы. Предварительно трастузумаб и лапатиниб разрешены для популяции HER2+. Как только мы достигнем расширенных когорт RP2D, зарегистрированные пациенты должны были получить ≤3 предыдущих схем.

  • Пациенты, включенные в ARM C, могут продолжать принимать трастузумаб без периода вымывания.
  • Пациенты, включенные в ARM D, могут продолжать принимать лапатиниб без периода вымывания.

• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥8,5 г/дл
  • ARMs A, C, D: общий билирубин в пределах нормы (или ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) при наличии метастазов в печени); или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с синдромом Жильбера.

Группа B: общий билирубин ≤1,5×ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤3,0×ВГН с прямым билирубином ≤1,5×ВГН)

• РУКИ A, C, D: АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) в пределах нормы (или ≤ 3,0X ULN, если присутствуют метастазы в печени) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN или ≤ 5,0 X ВГН при наличии метастазов в печени)
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X ВГН ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ≥60 мл/мин
• Уровни амилазы и липазы ≤ ВГН

• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным ЭХО или MUGA

  • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается; разрешено использование деносумаба (Xgeva®))
  • Уровень магния > нижней границы нормы
  • ARM A: уровень глюкозы в плазме натощак ≤120 мг/дл (6,7 ммоль/л) ARM B: уровень глюкозы в плазме натощак <140 мг/дл (7,8) ммоль/л); HbA1c ≤ 8% ARMS C и D: глюкоза плазмы натощак ≤150 мг/дл
  • МНО ≤2
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
  • Статус производительности ECOG 0-2 (Карновский > 60%)
  • Время с момента последней дозы предшествующей терапии для лечения основного злокачественного новообразования:
• Цитотоксическая химиотерапия или эндокринная терапия: ≥ продолжительности самого последнего цикла предыдущей схемы (минимум 3 недели для всех, кроме 6 недель для нитромочевины, митомицина-С)
• Биологическая терапия (например, антитела): ≥4 недель
• ≥5-кратный период полураспада низкомолекулярных терапевтических
• Интервал ≥4 недель между лучевой терапией всего головного мозга и началом терапии на основе протокола для пациентов с ARM C или D со стабильными метастазами в головной мозг;
• Интервал ≥2 недель между стереотаксической радиохирургией (SRS) или гамма-ножом (или эквивалентом) и началом протокольной терапии для пациентов с ARM C или D со стабильными метастазами в головной мозг
• Пациенты, включенные в ARM C, могут продолжать принимать трастузумаб без периода вымывания.

• Пациенты, включенные в ARM D, могут продолжать принимать лапатиниб без периода вымывания.

  - Взрослые репродуктивного возраста должны быть в состоянии и согласны использовать соответствующие средства контрацепции. Оба пола должны использовать контрацептивы с двойным барьером на протяжении всего испытания.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, во время исследования должны использовать высокоэффективные средства контрацепции. Женщины, отнесенные к ARMS AC и D, должны использовать высокоэффективную контрацепцию в течение 16 недель после прекращения лечения. Женщины, назначенные на ARM A, должны продолжать меры контрацепции в течение 4 недель после прекращения лечения. Женщины, назначенные на ARM B, должны продолжать меры контрацепции в течение 5 недель после прекращения лечения. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

    1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

• Для ARM A, C и D оральная контрацепция (ОК), инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 и потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов. Для ARM B оральные контрацептивы, инъекционные или имплантированные гормональные методы не разрешены в качестве единственного метода контрацепции, поскольку BYL719 не был охарактеризован в отношении его способности влиять на ФК и / или эффективность ОК.

  • Устранены все обратимые проявления токсичности, связанные с предыдущим лечением (кроме алопеции), до ≤ степени 1 или исходного уровня.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из перечисленных ниже критериев исключения на исходном уровне, будут исключены из участия в исследовании:

• Одновременный прием эндокринных, цитотоксических или биологических агентов или в пределах времени, указанных выше, до 1-го дня исследования.
• Прием любых других исследуемых агентов в настоящее время или в сроки, указанные выше, до 1-го дня исследования.
• Получил широкопольную лучевую терапию ≤4 недель, или SRS или гамма-нож при метастазах в головной мозг ≤2 недель, или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии ≤2 недель до начала либо BYL719, либо BKM120, или не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Вы перенесли серьезную операцию ≤2 недель до начала BKM120 или BYL719 или не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Предшествующее лечение лечебными дозами капецитабина (предварительные радиосенсибилизирующие дозы капецитабина разрешены, если у пациента не наблюдается прогрессирования на капецитабине)
• Предварительное лечение ингибитором PI3K
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
• Лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• В настоящее время получают лечение лекарством, которое, как известно, удлиняет интервал QT или вызывает пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, в настоящее время получающие длительное системное лечение стероидами или другим иммунодепрессантом; ПРИМЕЧАНИЕ. Это ограничение в отношении выбора глюкокортикоидов не применяется, если пациенту требуется <2-недельный курс глюкокортикоидов для лечения неинфекционного пневмонита во время исследования, или если зачислен пациент ARM C с метастазами в головной мозг, получающий глюкокортикоиды. Допускаются местные аппликации (например, при сыпи), ингаляционные спреи, глазные капли или местные инъекции стероидов.
• Известные коагулопатии и те, кому требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия антикоагулянтами, производными кумарина.
• Наличие острого или хронического заболевания печени, почек или панкреатита
• Для всех групп: пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом, и/или с клиническими признаками, и/или сахарным диабетом, индуцированным стероидами; для группы B, пациенты, нуждающиеся в лечении инсулином
• История гестационного сахарного диабета
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Для групп A, C или D пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

  • Медицински подтвержденный анамнез большого депрессивного эпизода, биполярного расстройства (I или II), обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определено согласно DSM-IV). ПРИМЕЧАНИЕ: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до D1 лечения BKM120.
  • ≥ Тревога 3 степени по CTCAE
  • При скрининге соответствует пороговому баллу ≥10 по Опроснику здоровья пациента (PHQ-9) или пороговому значению ≥15 по шкале настроения генерализованного тревожного расстройства (GAD-7) соответственно или выбирает положительный ответ из 1, 2 или 3 к вопросу № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будут исключены из исследования, если только психиатрическая оценка не отклонит их

Примечание. Психиатрическое заключение имеет приоритет над результатом опросника для оценки настроения/заключением исследователя.

• Нежелание избегать употребления грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, севильских апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до приема дозы исследуемого препарата и в течение всего исследования из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемым препаратом. Апельсиновый сок разрешен.
• Прием любых растительных препаратов или лекарств (например, включая, помимо прочего, зверобой и гинкго двулопастный) и пищевых добавок в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Для ARMS A, C и D: неспособность или нежелание прекратить прием любого препарата, который, как известно, является сильным или умеренным ингибитором или индуктором CYP3A4 (прием запрещенных индукторов и ингибиторов должен быть прекращен в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата) (см. Приложение Б); обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A4.
• Пациенты, получившие живые вакцины или находящиеся в тесном контакте с людьми, получившими живые вакцины, в течение 7 дней после 1-го дня исследуемого лечения (см. Приложение B).
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 или BYL719 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки); Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (т. САД >180 мм рт.ст. или ДАД >100 мм рт.ст.)

• Любое из следующих одновременных тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Депрессия или элевация ST ≥1,5 мм в 2 или более отведениях
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • История или наличие желудочковых аритмий или мерцательной аритмии
  • Клинически значимая брадикардия в покое (<50 ударов в минуту)
  • QTc>480 мс на скрининговой ЭКГ
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
  • Нестабильная стенокардия ≤6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Острый инфаркт миокарда ≤6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Другое клинически значимое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])

• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола

  • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть исследование функции легких, включая измерение прогнозируемых объемов легких, DLco, сатурации О2 в покое на комнатном воздухе.
• Предшествующее злокачественное новообразование. Исключения: субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланоматозной карциномой кожи в анамнезе или успешно вылеченной карциномой in situ.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава BKM120, BYL719, капецитабином (включая фторурацил), трастузумабом или лапатинибом.
• Беременные или кормящие женщины
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.