Estudio de BKM120 o BYL719 y capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico

ELEGIBILIDAD DEL PACIENTE Criterios de inclusión

• Edad ≥18 años (sin límite de edad superior)

• diagnóstico anatomopatológico confirmado de cáncer de mama que es metastásico y para el cual la capecitabina es una opción de tratamiento razonable

  • BRAZOS C y D: cáncer de mama HER2+ confirmado histológicamente: IHC 3+ o hibridación in situ con fluorescencia [FISH] amplificada; por ensayo clínico en tumor primario o metastásico

• Metástasis cerebrales permitidas en los Brazos A y B si:

  • se ha administrado tratamiento dirigido al SNC;
  • Sin terapia dirigida al SNC durante los últimos 3 meses, incluidos los glucocorticoides; Y
  • La enfermedad del SNC se ha mantenido clínica y radiográficamente estable durante al menos 8 semanas

• Metástasis cerebrales permitidas en los Brazos C y D si:

  • se ha administrado tratamiento dirigido al SNC;

    • intervalo de 4 semanas entre la radioterapia total del cerebro y el inicio de la terapia basada en el protocolo;
    • Intervalo de 2 semanas entre la radiocirugía estereotáctica o bisturí gamma (o equivalente) y el inicio de la terapia basada en el protocolo;
  • La enfermedad del SNC se ha mantenido clínica y radiográficamente estable durante al menos 4 semanas
  • En el Grupo C, si el paciente toma glucocorticoides, debe estar en una dosis estable (4 semanas) de no más de 2 mg/día de dexametasona o equivalente.
  • En los Brazos B y D, no se permiten esteroides.
• Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) como se define a través de RECIST 1.1

• No más de 4 regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica para aquellos en las cohortes de aumento de dosis. Se permiten trastuzumab y lapatinib previos para la población HER2+. Una vez que lleguemos a las cohortes RP2D ampliadas, los pacientes inscritos deben haber recibido ≤3 regímenes anteriores

  • Los pacientes inscritos en ARM C pueden continuar con trastuzumab sin un período de lavado
  • Los pacientes inscritos en ARM D pueden permanecer en lapatinib sin un período de lavado

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μl
  • Plaquetas ≥100.000/μL
  • Hemoglobina ≥8,5g/dL
  • ARM A, C, D: bilirrubina total dentro del rango normal (o ≤1.5 X límite superior normal (LSN) si hay metástasis hepáticas); o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert.

BRAZO B: Bilirrubina total ≤1,5 ​​X ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido una bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa ≤1,5 ​​X ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) dentro del rango normal (o ≤ 3,0X ULN si hay metástasis hepáticas) BRAZO B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN o ≤ 5,0 X ULN si hay metástasis hepáticas)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥60 ml/min
• Niveles de amilasa y lipasa ≤ LSN

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ECHO o MUGA

  • Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna; se permite el uso de denosumab(Xgeva®))
  • Niveles de magnesio >límite inferior de lo normal
  • BRAZO A: Glucosa plasmática en ayunas ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) BRAZO B: Glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8% ARMS C y D: Glucosa plasmática en ayunas ≤150 mg/dL
  • RIN ≤2
  • Esperanza de vida ≥12 semanas
  • Estado funcional ECOG 0-2 (Karnofsky >60%)
  • Tiempo desde la última dosis de la terapia anterior para tratar la malignidad subyacente:
• Quimioterapia citotóxica o terapia endocrina: ≥ la duración del ciclo más reciente del régimen anterior (con un mínimo de 3 semanas para todos, excepto 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C)
• Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): ≥4 semanas
• ≥5 X vida media de una molécula pequeña terapéutica
• ≥4 semanas de intervalo entre la radioterapia total del cerebro y el inicio de la terapia basada en el protocolo para pacientes ARM C o D con metástasis cerebrales estables;
• ≥2 semanas de intervalo entre la radiocirugía estereotáctica (SRS) o bisturí de rayos gamma (o equivalente) y el inicio de la terapia basada en el protocolo para pacientes ARM C o D con metástasis cerebrales estables
• Los pacientes inscritos en ARM C pueden continuar con trastuzumab sin un período de lavado

• Los pacientes inscritos en ARM D pueden permanecer en lapatinib sin un período de lavado

  -Los adultos con potencial reproductivo deben poder y estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos apropiados. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante todo el ensayo por ambos sexos.

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio. Las mujeres asignadas a ARMS AC y D deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 16 semanas después de suspender el tratamiento. Las mujeres asignadas al ARM A deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 4 semanas después de suspender el tratamiento. Las mujeres asignadas al ARM B deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 5 semanas después de suspender el tratamiento. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

  • Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b):

    1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

• Para ARM A, C y D, la anticoncepción oral (AO), los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos como BKM120 y potencialmente reducen la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Para ARM B, los anticonceptivos orales, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos como el único método anticonceptivo, ya que BYL719 no se ha caracterizado con respecto a su potencial para interferir con la farmacocinética y/o la eficacia de los anticonceptivos orales.

  • Recuperado de todas las toxicidades reversibles relacionadas con su tratamiento anterior (aparte de la alopecia) a ≤ grado 1 o al inicio

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión enumerados a continuación al inicio del estudio serán excluidos de la participación en el estudio:

• Recibir agentes endocrinos, citotóxicos o biológicos concurrentes o dentro de los límites de tiempo especificados anteriormente antes del día 1 del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación actualmente o dentro de los límites de tiempo especificados anteriormente antes del día 1 del estudio
• Recibió radioterapia de campo amplio ≤4 semanas, o SRS o bisturí gamma para metástasis cerebrales ≤ 2 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar con BYL719 o BKM120 o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Se han sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar con BKM120 o BYL719 o no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Tratamiento previo con dosis de tratamiento de capecitabina (se permiten dosis previas de capecitabina radiosensibilizante siempre que el paciente no haya progresado con capecitabina)
• Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Tratado con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
• Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que inducen Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento sistémico crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor; NOTA: Esta restricción con respecto a la elección del glucocorticoide no se aplica si el paciente necesita un ciclo de glucocorticoide de <2 semanas para el tratamiento de la neumonitis no infecciosa durante el estudio, o si se inscribe un paciente del grupo C con metástasis cerebrales tratado con glucocorticoide. Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados, gotas para los ojos o inyecciones locales de esteroides.
• Coagulopatías conocidas y que requieran anticoagulación terapéutica con anticoagulantes derivados de la cumarina
• Presencia de enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica
• Para todos los Brazos, pacientes con diabetes mellitus mal controlada y/o con signos clínicos y/o diabetes mellitus inducida por esteroides; para el brazo B, pacientes que requieren tratamiento con insulina
• Antecedentes de diabetes mellitus gestacional
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Para los Brazos A, C o D, pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

  • Antecedentes médicamente documentados de episodio depresivo mayor, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con trastornos graves de personalidad activos (definido según el DSM-IV). NOTA: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al D1 de tratamiento con BKM120
  • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
  • En la selección, cumple con la puntuación de corte de ≥10 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ-9) o un corte de ≥15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de 1, 2 o 3 a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) serán excluidos del estudio a menos que la evaluación psiquiátrica lo anule.

Nota: El juicio psiquiátrico invalida el resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo/el juicio del investigador.

• No está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas de Sevilla, los pomelos y las frutas cítricas exóticas desde los 7 días anteriores a la dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio debido a la posible interacción de CYP3A4 con el medicamento del estudio. Se permite el jugo de naranja.
• Ingesta de cualquier preparación o medicamento a base de hierbas (p. ej., incluidos, entre otros, la hierba de San Juan y el ginkgo biloba) y suplementos dietéticos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Para los ARMS A, C y D, no puede o no quiere interrumpir el uso de cualquier fármaco que se sabe que es un inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A4 (los inductores e inhibidores prohibidos deben suspenderse dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) (ver Apéndice B); tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A4.
• Pacientes que recibieron vacunas vivas o que tuvieron contacto cercano con personas que recibieron vacunas vivas dentro de los 7 días del día 1 del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice B)
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 o BYL719 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados); Se excluirán los pacientes con diarrea no resuelta.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (es decir, PAS >180 mmHg o PAD >100 mmHg)

• Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Descenso o elevación del ST ≥1,5 mm en 2 o más derivaciones
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares o fibrilación auricular
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto)
  • QTc >480 mseg en el ECG de detección
  • Bloqueo completo de rama izquierda del haz
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
  • Angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])

• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

  • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
• Excepciones de malignidad previa: Los sujetos que han tenido otra malignidad y han estado libres de enfermedad durante 3 años o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BKM120, BYL719, capecitabina (incluyendo fluorouracilo), trastuzumab o lapatinib
• Mujeres embarazadas o lactantes
• El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.