Undersøgelse af BKM120 eller BYL719 og Capecitabine hos patienter med metastatisk brystkræft

PATIENTBEHANDLING Inklusionskriterier

• Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrænse)

• bekræftet patologisk diagnose af brystkræft, som er metastatisk, og for hvilken capecitabin er en rimelig behandlingsmulighed

  • ARMS C & D: Histologisk bekræftet HER2+ brystcancer: IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplificeret; ved klinisk assay på enten primær eller metastatisk tumor

• Hjernemetastaser tilladt i arm A og B, hvis:

  • CNS-rettet behandling er blevet givet;
  • Ingen CNS-styret behandling i de sidste 3 måneder, inklusive glukokortikoider; OG
  • CNS-sygdommen har været klinisk og radiografisk stabil i mindst 8 uger

• Hjernemetastaser tilladt i arme C og D, hvis:

  • CNS-rettet behandling er blevet givet;

    • 4 ugers interval mellem helhjernestrålebehandling og påbegyndelse af protokolbaseret terapi;
    • 2 ugers interval mellem stereotaktisk strålekirurgi eller gammakniv (eller tilsvarende) og påbegyndelse af protokolbaseret terapi;
  • CNS-sygdommen har været klinisk og radiografisk stabil i mindst 4 uger
  • I arm C skal patienten på glukokortikoider have en stabil (4 uger) dosis på ikke mere end 2 mg/dag af dexamethason eller tilsvarende.
  • I arme B og D er ingen steroider tilladt.
• Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom som defineret via RECIST 1.1

• Ikke mere end 4 tidligere kemoterapiregimer for metastatisk sygdom for dem i dosis-eskaleringskohorterne. Tidligere trastuzumab og lapatinib er tilladt for HER2+-populationen. Når vi når de udvidede RP2D-kohorter, skal de tilmeldte patienter have modtaget ≤3 tidligere regimer

  • Patienter indskrevet i ARM C kan forblive på trastuzumab uden en udvaskningsperiode
  • Patienter indskrevet i ARM D kan forblive på lapatinib uden en udvaskningsperiode

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/μL
  • Blodplader ≥100.000/μL
  • Hæmoglobin ≥8,5 g/dL
  • ARM A, C, D: Total bilirubin inden for normalområdet (eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede); eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med Gilbert syndrom.

ARM B: Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN (hos patienter med kendt Gilbert-syndrom en total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤1,5 ​​X ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) inden for normalområdet (eller ≤ 3,0X ULN, hvis der er levermetastaser) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN eller ≤ 5,0 X ULN hvis levermetastaser er til stede)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timers kreatininclearance ≥60 ml/min.
• Amylase- og lipaseniveauer ≤ ULN

• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ECHO eller MUGA

  • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bisfosfonater til kontrol af malign hypercalcæmi er ikke tilladt; brug af denosumab(Xgeva®) er tilladt)
  • Magnesiumniveauer >nedre normalgrænse
  • ARM A: Fastende plasmaglukose ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Fastende plasmaglukose <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8 % ARMS C og D: Fastende plasmaglukose ≤150 mg/dL
  • INR ≤2
  • Forventet levetid ≥12 uger
  • ECOG ydeevnestatus 0-2 (Karnofsky >60 %)
  • Tid siden sidste dosis af tidligere behandling til behandling af underliggende malignitet:
• Cytotoksisk kemoterapi eller endokrin behandling: ≥ varigheden af ​​den seneste cyklus af den tidligere behandling (med minimum 3 uger for alle, undtagen 6 uger for nitrosourea, mitomycin-C)
• Biologisk behandling (f.eks. antistoffer): ≥4 uger
• ≥5 X halveringstid af et lille molekyle terapeutisk middel
• ≥4 ugers interval mellem helhjernestrålebehandling og påbegyndelse af protokolbaseret behandling for ARM C- eller D-patienter med stabile hjernemetastaser;
• ≥2 ugers interval mellem stereotaktisk strålekirurgi (SRS) eller gammakniv (eller tilsvarende) og påbegyndelse af protokolbaseret behandling for ARM C eller D patient med stabile hjernemetastaser
• Patienter indskrevet i ARM C kan forblive på trastuzumab uden en udvaskningsperiode

• Patienter indskrevet i ARM D kan forblive på lapatinib uden en udvaskningsperiode

  -Voksne med reproduktionspotentiale skal kunne og acceptere at bruge passende prævention. Dobbelt barriere præventionsmidler skal bruges af begge køn under hele forsøget.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen. Kvinder, der er tilknyttet ARMS AC og D, skal bruge højeffektiv prævention i 16 uger efter behandlingens ophør. Kvinder, der er tildelt ARM A, skal fortsætte med svangerskabsforebyggende foranstaltninger i 4 uger efter behandlingens ophør. Kvinder tildelt ARM B skal fortsætte præventionsforanstaltninger i 5 uger efter behandlingens ophør. Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

  • Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

  • Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

    1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

• For ARM A, C og D er oral prævention (OC), injicerede eller implanterede hormonelle metoder ikke tilladt som BKM120 og nedsætter potentielt effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler. For ARM B er orale præventionsmidler, injicerede eller implanterede hormonelle metoder ikke tilladt som den eneste præventionsmetode, da BYL719 ikke er blevet karakteriseret med hensyn til dets potentiale til at interferere med farmakokinetikken og/eller effektiviteten af ​​OC'er.

  • Genvundet fra alle reversible toksiciteter relateret til deres tidligere behandling (bortset fra alopeci) til ≤grad 1 eller baseline

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående eksklusionskriterier ved baseline, vil blive udelukket fra studiedeltagelse:

• Samtidig modtagelse af endokrine, cytotoksiske eller biologiske midler eller inden for de ovennævnte tidsgrænser forud for undersøgelsesdag 1
• Modtagelse af andre forsøgsmidler i øjeblikket eller inden for de ovennævnte tidsgrænser forud for studiedag 1
• Modtaget bredfeltsstrålebehandling ≤4 uger, eller SRS eller gammakniv for hjernemetastaser ≤ 2 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før start af enten BYL719 eller BKM120 eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi
• Har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af BKM120 eller BYL719 eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Forudgående behandling med behandlingsdoser af capecitabin (forudgående radiosensibiliserende doser af capecitabin er tilladt, så længe patienten ikke udviklede sig med capecitabin)
• Forudgående behandling med en PI3K-hæmmer
• Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studiemedicin
• Patienter, der i øjeblikket modtager kronisk systemisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel; BEMÆRK: Denne begrænsning med hensyn til valg af glukokortikoid gælder ikke, hvis patienten har behov for <2 ugers kur med glukokortikoid til behandling af ikke-infektiøs pneumonitis under undersøgelsen, eller hvis ARM C-patient med hjernemetastaser behandlet med glukokortikoid er tilmeldt. Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays, øjendråber eller lokale injektioner af steroider er tilladt.
• Kendte koagulopatier, og dem, der kræver terapeutisk antikoagulering med coumarin-derivative antikoagulanter
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis
• For alle arme, patienter med dårligt kontrolleret diabetes mellitus og/eller med kliniske tegn og/eller steroid-induceret diabetes mellitus; for arm B, patienter, der har behov for insulinbehandling
• Historie om svangerskabsdiabetes mellitus
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion

• For arme A, C eller D, patienter med følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • Medicinsk dokumenteret historie med svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive, alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV). BEMÆRK: for patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før D1 af behandling med BKM120
  • ≥ CTCAE grad 3 angst
  • Ved screening opfylder cut-off-score på ≥10 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på ≥ 15 i Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) humørskalaen, eller vælger et positivt svar af 1, 2 eller 3 til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre den tilsidesættes af den psykiatriske vurdering

Bemærk: Den psykiatriske bedømmelse tilsidesætter resultatet af stemningsvurderingsspørgeskemaet/forskerens bedømmelse.

• Ikke villig til at undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før dosis af undersøgelsesmedicin og under hele undersøgelsen på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelsesmedicinen. Appelsinjuice er tilladt
• Indtagelse af urtepræparater eller medicin (f.eks. inklusive, men ikke begrænset til, Saint-Johns Wort og ginkgo biloba) og kosttilskud inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• For ARMS A, C og D, ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​noget lægemiddel, der vides at være en stærk eller moderat hæmmer eller inducer af CYP3A4 (forbudte inducere og hæmmere skal seponeres inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet) (se tillæg B); Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A4 er tilladt.
• Patienter, der modtog levende vacciner, eller som har tæt kontakt med personer, der har modtaget levende vacciner inden for 7 dage efter dag 1 af undersøgelsesbehandlingen (se bilag B)
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 eller BYL719 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. SBP >180 mmHg eller DBP >100 mmHg)

• Enhver af følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • ST-depression eller elevation på ≥1,5 mm i 2 eller flere ledninger
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulære arytmier eller atrieflimren
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi (<50 slag i minuttet)
  • QTc >480 msek på screening EKG
  • Komplet venstre grenblok
  • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
  • Ustabil angina pectoris ≤6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
  • Akut myokardieinfarkt ≤6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

  • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, 02 saturation i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater
• Tidligere malignitet Undtagelser: Forsøgspersoner, der har haft en anden malignitet og har været sygdomsfri i 3 år eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning af BKM120, BYL719, capecitabin (inklusive fluorouracil), trastuzumab eller lapatinib
• Gravide eller ammende kvinder
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator