Studie av BKM120 eller BYL719 och Capecitabine hos patienter med metastaserad bröstcancer

PATIENTBEHÖRIGHET Inklusionskriterier

• Ålder ≥18 år (ingen övre åldersgräns)

• bekräftad patologisk diagnos av bröstcancer som är metastaserande och för vilken capecitabin är ett rimligt behandlingsalternativ

  • ARMS C & D: Histologiskt bekräftad HER2+ bröstcancer: IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] amplifierad; genom klinisk analys på antingen primär eller metastaserande tumör

• Hjärnmetastaser tillåtna i armar A och B om:

  • CNS-riktad behandling har givits;
  • Ingen CNS-riktad terapi under de senaste 3 månaderna, inklusive glukokortikoider; OCH
  • CNS-sjukdom har varit kliniskt och radiografiskt stabil i minst 8 veckor

• Hjärnmetastaser tillåtna i armar C och D om:

  • CNS-riktad behandling har givits;

    • 4 veckors intervall mellan strålbehandling av hela hjärnan och initiering av protokollbaserad terapi;
    • 2 veckors intervall mellan stereotaktisk strålkirurgi eller gammakniv (eller motsvarande) och initiering av protokollbaserad terapi;
  • CNS-sjukdom har varit kliniskt och radiografiskt stabil i minst 4 veckor
  • I arm C, om patienten på glukokortikoider, måste ha en stabil (4 veckor) dos på högst 2 mg/dag av dexametason eller motsvarande.
  • I armarna B och D är inga steroider tillåtna.
• Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom enligt definition via RECIST 1.1

• Inte mer än 4 tidigare kemoterapiregimer för metastaserande sjukdom för de i dosökningskohorterna. Tidigare trastuzumab och lapatinib är tillåtna för HER2+-populationen. När vi når de utökade RP2D-kohorterna måste de inskrivna patienterna ha fått ≤3 tidigare kurer

  • Patienter inskrivna i ARM C kan stanna kvar på trastuzumab utan en tvättningsperiod
  • Patienter inskrivna i ARM D kan stanna kvar på lapatinib utan en tvättningsperiod

• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/μL
  • Trombocyter ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dL
  • ARM A, C, D: Totalt bilirubin inom normalområdet (eller ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) om levermetastaser är närvarande); eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med Gilberts syndrom.

ARM B: Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN (hos patienter med känt Gilbert-syndrom ett totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN)

• ARM A, C, D: AST(SGOT)/ALT(SGPT) inom normalområdet (eller ≤ 3,0X ULN om levermetastaser finns) ARM B: AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN eller ≤ 5,0 X ULN om levermetastaser finns)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timmars kreatininclearance ≥60 mL/min
• Amylas- och lipasnivåer ≤ ULN

• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % av ECHO eller MUGA

  • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (bisfosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten; användning av denosumab(Xgeva®) är tillåten)
  • Magnesiumnivåer >nedre normalgränsen
  • ARM A: Fastande plasmaglukos ≤120 mg/dL (6,7 mmol/L) ARM B: Fastande plasmaglukos <140 mg/dL (7,8) mmol/L); HbA1c ≤ 8 % ARMS C och D: Fastande plasmaglukos ≤150 mg/dL
  • INR ≤2
  • Förväntad livslängd ≥12 veckor
  • ECOG-prestandastatus 0-2 (Karnofsky >60 %)
  • Tid sedan den senaste dosen av tidigare behandling för att behandla underliggande malignitet:
• Cytotoxisk kemoterapi eller endokrin behandling: ≥ varaktigheten av den senaste cykeln av föregående kur (med minst 3 veckor för alla, utom 6 veckor för nitrosourea, mitomycin-C)
• Biologisk behandling (t.ex. antikroppar): ≥4 veckor
• ≥5 X halveringstid för ett läkemedel med liten molekyl
• ≥4 veckors intervall mellan strålbehandling av hela hjärnan och initiering av protokollbaserad behandling för ARM C- eller D-patienter med stabila hjärnmetastaser;
• ≥2 veckors intervall mellan stereotaktisk strålkirurgi (SRS) eller gammakniv (eller motsvarande) och initiering av protokollbaserad terapi för ARM C- eller D-patienter med stabila hjärnmetastaser
• Patienter inskrivna i ARM C kan stanna kvar på trastuzumab utan en tvättningsperiod

• Patienter inskrivna i ARM D kan stanna kvar på lapatinib utan en tvättningsperiod

  -Vuxna med reproduktionspotential måste kunna och gå med på att använda lämpligt preventivmedel. P-piller med dubbla barriärer måste användas under hela försöket av båda könen.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda mycket effektiva preventivmedel under studien. Kvinnor som tilldelats ARMS AC och D måste använda högeffektiva preventivmedel i 16 veckor efter avslutad behandling. Kvinnor som tilldelats ARM A måste fortsätta med preventivmedel i 4 veckor efter avslutad behandling. Kvinnor som tilldelats ARM B måste fortsätta med preventivmedel i 5 veckor efter avslutad behandling. Det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

  • Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

  • Användning av en kombination av två av följande (a+b):

    1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

• För ARM A, C och D är oral preventivmetod (OC), injicerade eller implanterade hormonella metoder inte tillåtna eftersom BKM120 och potentiellt minskar effektiviteten av hormonella preventivmedel. För ARM B är orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder inte tillåtna som den enda preventivmetoden, eftersom BYL719 inte har karakteriserats med avseende på dess potential att interferera med farmakokinetik och/eller effektiviteten av p-preparat.

  • Återställd från alla reversibla toxiciteter relaterade till deras tidigare behandling (förutom alopeci) till ≤grad 1 eller baslinje

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av uteslutningskriterierna nedan vid baslinjen kommer att uteslutas från studiedeltagande:

• Erhåller samtidigt endokrina, cytotoxiska eller biologiska medel eller inom de tidsgränser som anges ovan före studiedag 1
• Ta emot andra undersökningsmedel för närvarande eller inom de tidsfrister som anges ovan före studiedag 1
• Fick bredfältsstrålning ≤4 veckor, eller SRS eller gammakniv för hjärnmetastaser ≤ 2 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor före start av antingen BYL719 eller BKM120 eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi
• Har genomgått en större operation ≤2 veckor före start av BKM120 eller BYL719 eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Tidigare behandling med behandlingsdoser av capecitabin (tidigare radiosensibiliserande doser av capecitabin är tillåtna så länge som patienten inte utvecklats med capecitabin)
• Tidigare behandling med en PI3K-hämmare
• Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
• Behandlas med alla hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF) ≤2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Får för närvarande behandling med medicin som är känd för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienter som för närvarande får kronisk systemisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel; OBS: Denna begränsning avseende val av glukokortikoid gäller inte om patienten skulle behöva <2 veckors kur med glukokortikoid för behandling av icke-infektiös pneumonit under studien, eller om ARM C-patient med hjärnmetastaser behandlad med glukokortikoid registreras. Topikala appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer, ögondroppar eller lokala injektioner av steroider är tillåtna.
• Kända koagulopatier och de som kräver terapeutisk antikoagulering med kumarinderivatantikoagulanter
• Förekomst av akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit
• För alla armar, patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus och/eller med kliniska tecken och/eller steroidinducerad diabetes mellitus; för arm B, patienter som behöver insulinbehandling
• Historik om graviditetsdiabetes mellitus
• Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

• För arm A, C eller D, patienter med följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens enkät för humörbedömning:

  • Medicinskt dokumenterad historia av egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierad enligt DSM-IV). OBS: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före D1 av behandling med BKM120
  • ≥ CTCAE grad 3 ångest
  • Uppfyller vid screening cut-off-poängen på ≥10 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på ≥ 15 i humörskalan för generaliserat ångestsyndrom (GAD-7), eller väljer ett positivt svar av 1, 2 eller 3 till fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) kommer att uteslutas från studien om inte den åsidosätts av den psykiatriska bedömningen

Obs: Den psykiatriska bedömningen åsidosätter resultatet av stämningsbedömningen av frågeformuläret/utredarens bedömning.

• Inte villig att undvika grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-apelsiner, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före dosen av studieläkemedlet och under hela studien på grund av potentiell CYP3A4-interaktion med studiemedicinen. Apelsinjuice är tillåtet
• Intag av växtbaserade preparat eller mediciner (t.ex., inklusive, men inte begränsat till, johannesört och ginkgo biloba) och kosttillskott inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
• För ARMS A, C och D, oförmögen eller ovillig att avbryta användningen av något läkemedel som är känt för att vara en stark eller måttlig hämmare eller inducerare av CYP3A4 (förbjudna inducerare och hämmare måste avbrytas inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet) (se Bilaga B); Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A4 är tillåten.
• Patienter som fått levande vaccin eller som har nära kontakt med personer som har fått levande vacciner inom 7 dagar från dag 1 av studiebehandlingen (se bilaga B)
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 eller BYL719 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); Patienter med olöst diarré kommer att uteslutas.
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (dvs. SBP >180 mmHg eller DBP >100 mmHg)

• Något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Grated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • ST-sänkning eller höjd på ≥1,5 mm i 2 eller fler avledningar
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Historik eller närvaro av ventrikulära arytmier eller förmaksflimmer
  • Kliniskt signifikant vilobradykardi (<50 slag per minut)
  • QTc >480 msek på screening-EKG
  • Komplett vänster grenblock
  • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
  • Instabil angina pectoris ≤6 månader före start av studieläkemedlet
  • Akut hjärtinfarkt ≤6 månader före start av studieläkemedlet
  • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar såsom kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)

• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

  • Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, DLco, 02-mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat
• Tidigare malignitet Undantag: Försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i 3 år eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ karcinom är berättigade
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning av BKM120, BYL719, capecitabin (inklusive fluorouracil), trastuzumab eller lapatinib
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren