過敏性腸症候群における認知機能の評価

この研究は、過敏性腸症候群 (IBS) におけるこの脳腸軸の破壊は、キヌレニン経路に沿ったトリプトファンの分解の増加の結果であるという仮説に基づいています。 研究者らは、この推定される代謝異常を完全に特徴付け、個々の経路代謝産物、GI 症状、および IBS 患者の認知処理の間の関係を調べることにより、胃腸 (GI) および中枢神経系 (CNS) シグナル伝達への影響を判断することを目指しています。

キヌレニン経路に沿ったトリプトファンの分解の増加は、うつ病と IBS の両方で報告されています (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007)。 このような研究では、この破壊の結果としてキノリン酸の産生が変化することが示唆されていますが、この NMDA 受容体アゴニストの実際のレベルはまだ測定されておらず、経路破壊の完全な特徴付けに不可欠です。 この戦略の関連性は、若年性特発性炎症性ミオパシーにおける疾患活動性の代理マーカーとして末梢キノリン酸測定を示唆する研究によって確認されています (Rider et al 2002)。 さらに、この神経毒代謝産物の血漿レベルの増加が CNS プロセスに影響を与える可能性があり (Yan et al 2005)、キヌレニンの末梢産生の増加が中枢キノリン酸濃度を増加させる可能性があることが実証されています (Raison et al 2009a)。 キヌレニン経路の変化、消化管障害、および認知転帰の間の相関関係は、まだ完全には定義されていません。 この研究では、研究者は、併存するうつ病の有無にかかわらず、IBS患者の血漿キヌレニン経路代謝産物の完全なプロファイルを取得することを提案しています。 症状プロファイルの一時的な不安定性は、IBS の特徴であり、バイオマーカーの発見に対する大きな障害となっています (Clarke et al 2009b)。 ここで生成された予備データは、これらの推定バイオマーカー候補の長期的研究を提案する将来の助成金申請の基礎として使用される可能性があります。

背景・意義

過敏性腸症候群 (IBS) は機能性胃腸障害であり、西側世界の消化器内科クリニックに現れる症例の最大 20% を占め、原因不明の女性が優勢です (Ersryd et al 2007)。 典型的な症状は一般集団で一般的に経験されていますが、IBS患者が経験する腹痛と排便機能の障害は、西洋社会における欠勤とプレゼンティーイズムの主要な原因の1つとして障害を位置づける規模です. 明らかに、個々の患者や社会全体にかかる負担は相当なものであり、医療資源の枯渇によってさらに悪化しています (Clarke et al 2009b)。

障害の広範な有病率にもかかわらず、それはまだよく理解されておらず、信頼できる検証済みの生物学的マーカーがないことを主な特徴としています。 これは、他の胃腸障害の除外と併せて、症状に基づく診断基準への依存に反映されています (Drossman 2006)。 さらなる合併症は、IBS集団の間で非常に頻繁に観察される精神医学的併存症の形で発生します（Spiller 2004）. 治療の選択肢が不十分であり、患者の満たされていない医療ニーズに対処するために、この障害に対する理解の進歩が緊急に必要とされていることは、おそらく驚くべきことではありません.

トリプトファンは必須アミノ酸であり、多くの生物学的に活性な物質の前駆体としての役割により、統合失調症 (Barry et al 2009; Schwarcz and Pellicciari 2002)、うつ病 (Myint et al 2007) を含むさまざまな疾患状態を考慮する上で、トリプトファンの重要性が保証されます。および炎症性腸疾患 (Forrest et al 2003)。 これまでの注目の多くはトリプトファンからのセロトニンの生成に集中していましたが、見過ごされがちなキヌレニン代謝経路 (付録の図 1) は、哺乳類で利用可能な末梢トリプトファンの 95% 以上を消費します (Clarke et al 2009a)。 このカスケードの最初のステップには、トリプトファンからキヌレニンへの変換が含まれ、代謝産物の CNS 濃度の大部分が末梢から引き出されることが報告されています (Myint et al 2007)。 これは重要な考慮事項であり、バイオマーカー研究における血漿トリプトファン代謝物の使用を検証します。 代謝カスケードにおけるこの最初の律速段階は、遍在するインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) または主に肝臓に基づくトリプトファン 2,3-ジオキシゲナーゼ (TDO) のいずれかによって触媒されます。 重要なことに、過敏性腸症候群やうつ病などのストレス関連障害の状況では、両方の酵素の活性が、炎症性メディエーターによるストレス応答性 IDO とコルチコステロイドによる TDO である物質によって誘発される可能性があります (Ruddick et al 2006)。

いったん形成されると、キヌレニンは基本的に 2 つの重要ではあるが交互の代謝シナリオに関与します。1 つは神経保護作用のあるキヌレン酸の形成につながり、もう 1 つは神経毒性のキノリン酸の生成につながります (Ruddick et al 2006)。 キヌレン酸の神経保護効果は、グリシン コアゴニスト部位での NMDA 受容体の競合的遮断に起因します。 逆に、キノリン酸は、NR2A および NR2B NMDA 受容体サブユニットを強力に活性化するため、興奮毒性があります (Schwarcz and Pellicciari 2002)。 明らかに、これらの生理活性リガンドの産生における不均衡は、CNS グルタミン酸作動性シグナル伝達の重大な障害につながり、学習や記憶などのグルタミン酸駆動の行動に影響を与える可能性があります。

IBS の研究における最近の進歩は、脳腸軸の障害としての状態の理論的見解によって主にもたらされました (Ohman and Simren 2007)。 この構造の中で、ストレスの多い侮辱は現在、正常な脳腸軸シグナル伝達の不安定化に不可欠であると考えられています. 高次脳中枢は、求心性消化管信号の処理と、個人の感情状態の変化の胃腸管への伝達の両方に関与しています (Mayer 2000a; Mayer 2000b)。 辺縁系と、内側前頭前皮質、扁桃体、視床下部などの傍辺縁構造からなる感情運動系は、そのような中枢の 1 つです。 正常な認知機能の維持におけるこれらの構造の重要性は、脳腸軸の摂動が多くのドメインにわたる認知障害として現れる可能性があることを意味します。

他の一連の証拠も、IBS の神経心理学的状態の変化を支持しています。 新たに出現した一連の研究は、この障害における軽度の炎症の存在を指摘しています (Barbara and Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b)。 IBS で最も一貫して上昇していると報告されているサイトカインであるベースラインのインターロイキン 6 レベル (Clarke et al 2009b) が、縦断的研究のフォローアップでうつ病の認知症状を予測することが最近報告されました (Gimeno et al 2009 ）。 また、炎症性メディエーターの増加とも関連している障害である慢性疲労症候群の患者 (Raison et al 2009b) は、認知障害を伴うことも実証されています (Thomas and Smith 2009)。 私たちの研究室の以前の研究では、IBS の炎症プロファイルとキヌレニン経路に沿ったトリプトファンの分解増加との関係が強調されています (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008)。 さらに、サイトカイン免疫療法で治療されたがん患者は、関連する永続的な認知変化を経験し（Capuron et al 2001）、感染に伴う認知変化は無熱病患者にも見られます（Capuron et al 1999）。 この免疫療法後に観察されるトリプトファン分解の増加は、結果として生じる神経心理学的変化の重要なメディエーターであると考えられています (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a)。 累積的に、これらの研究は、IBSが認知障害を示す分子的特徴（炎症の増加、およびトリプトファン代謝の障害）を有する障害であることを示唆しています。

しかし、IBS におけるこの分子的特徴の発見、脳腸軸モデルの広く受け入れられていること、および高い精神医学的併存疾患にもかかわらず、IBS 患者集団の包括的な認知プロファイリングは行われていません。 報告されている認知評価は、障害における認知表現型を支持していますが、今日まで、情動記憶能力 (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) または言語的 IQ 欠損 (Dancey et al 2009) の特異な側面に焦点を当ててきました。 さらに、私たちの知る限り、認知機能と機械的指向のバイオマーカーを関連付ける研究はありません。

ただし、このような相関関係の利点が得られる前に、IBS の認知機能障害のより完全な評価が緊急に必要です。 Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) は、コンピュータ化された認知評価プログラムであり、その権限内で認知領域の幅広いセクションをカバーしています (Fray and Robbins 1996)。 バッテリーは、不安などの精神障害 (Kaplan et al 2006) や、単極性および双極性の気分障害 (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000) など、幅広い疾患状態にわたる認知機能障害の評価で検証されています。 症候群で異常に機能している高次脳中枢を強調する IBS の神経画像研究から得られた洞察 (Mayer et al., 2008) は、IBS 患者に適用される検査の最初の選択を知らせるために使用できます。 無関係な刺激からの気晴らしを測定するためのストループ色単語干渉タスクと組み合わせた自由想起、反応時間、および警戒の評価が興味深い結果をもたらした慢性疲労障害などの炎症性要素を有すると報告されている他の障害の調査 (Thomas andスミス 2009)。 適用できる特定の実行機能評価には、指定された最小数の移動と最小時間内にボールのセットを再配置する被験者の能力を評価するケンブリッジ タスクのストッキング (SOC) と、次元内/次元外 (ID/ED) 注意が含まれます。注意を維持する被験者の能力を評価するために使用されるシフト タスク (ウィスコンシン カード ソーティング テスト (WCST) から適応) を設定します。 空間認識記憶課題 (SRM) や対連合学習課題 (PAL) などの CANTAB 視覚記憶課題は、記憶障害の評価に使用できます (Michopoulos et al 2008)。 まとめると、これらの検査は、多くの異なる脳領域にわたる機能障害に敏感です (Sweeney et al 2000)。 最近、統合失調症における洞察力の低下と認知障害との関連性を評価するために、CANTAB バッテリーで利用可能な認知的評価が臨床的洞察力の測定と組み合わせて使用​​されています (Donohoe et al 2009)。 これは、身体感覚と消化管機能に対する認識と懸念が十分に確立されている IBS にも関連している可能性があります (Posserud et al 2009)。 また、病気に関連するタスクとは無関係な考えを含む観察された変化について、別の説明を除外することも重要です。 そのような調査結果を消化管症状および推定上の生物学的マーカー候補に関連付ける試みはほとんど行われていません。