Une évaluation de la fonction cognitive dans le syndrome du côlon irritable

Cette étude est basée sur l'hypothèse que la perturbation de cet axe cerveau-intestin dans le syndrome du côlon irritable (IBS) est une conséquence de la dégradation accrue du tryptophane le long de la voie de la kynurénine. Les chercheurs visent à caractériser pleinement cette anomalie métabolique putative et à déterminer son impact à la fois sur la signalisation gastro-intestinale (GI) et sur la signalisation du système nerveux central (SNC) en examinant la relation entre les métabolites de la voie individuelle, les symptômes gastro-intestinaux et le traitement cognitif chez les patients atteints du SII.

Une dégradation accrue du tryptophane le long de la voie de la kynurénine a été signalée à la fois dans la dépression et dans le SCI (Clarke et al 2009a ; Fitzgerald et al 2008 ; Myint et al 2007). Bien que de telles études aient suggéré une altération de la production d'acide quinolinique à la suite de cette perturbation, les niveaux réels de cet agoniste des récepteurs NMDA restent à mesurer et sont essentiels à la caractérisation complète de la perturbation de la voie. La pertinence de cette stratégie est confirmée par des études qui ont impliqué des mesures d'acide quinolinique périphérique comme marqueur de substitution de l'activité de la maladie dans les myopathies inflammatoires idiopathiques juvéniles (Rider et al 2002). De plus, il a été démontré que l'augmentation des taux plasmatiques de ce métabolite neurotoxique peut influencer les processus du SNC (Yan et al 2005) et qu'une production périphérique accrue de kynurénine peut augmenter les concentrations centrales d'acide quinolinique (Raison et al 2009a). Une corrélation entre les altérations de la voie de la kynurénine, les troubles gastro-intestinaux et les résultats cognitifs reste à définir. Dans cette étude, les chercheurs proposent d'obtenir un profil complet des métabolites plasmatiques de la voie de la kynurénine chez les patients atteints du SII avec et sans dépression comorbide. L'instabilité temporelle du profil des symptômes est une caractéristique du SCI et représente un obstacle considérable à la découverte de biomarqueurs (Clarke et al 2009b). Les données préliminaires générées ici seront potentiellement utilisées comme base pour de futures demandes de subventions qui proposeront une étude longitudinale de ces candidats biomarqueurs putatifs.

CONTEXTE/SIGNIFICATION

Le syndrome du côlon irritable (IBS) est un trouble gastro-intestinal fonctionnel représentant jusqu'à 20 % des cas se présentant dans les cliniques de gastro-entérologue du monde occidental avec une prédominance féminine inexpliquée (Ersryd et al 2007). Bien que les symptômes typiques soient couramment ressentis dans la population générale, les douleurs abdominales et les troubles de la fonction de défécation ressentis par les personnes souffrant du SII sont à une échelle qui positionne le trouble comme l'une des principales causes d'absentéisme au travail et de présentéisme dans les sociétés occidentales. De toute évidence, le fardeau qu'il impose à la personne qui en souffre et à la société dans son ensemble est considérable et est encore aggravé par son épuisement des ressources de soins de santé (Clarke et al 2009b).

Malgré la prévalence généralisée de la maladie, celle-ci est encore mal comprise et se caractérise en grande partie par l'absence d'un marqueur biologique validé fiable. Cela se reflète dans le recours à des critères de diagnostic basés sur les symptômes en conjonction avec l'exclusion d'autres troubles gastro-intestinaux (Drossman 2006). D'autres complications surviennent sous la forme de la comorbidité psychiatrique si fréquemment observée parmi la population SII (Spiller 2004). Il n'est donc peut-être pas surprenant que les options de traitement soient inadéquates et que des progrès dans notre compréhension de la maladie soient nécessaires de toute urgence pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits de ses patients.

Le tryptophane est un acide aminé essentiel et son rôle de précurseur de nombreux agents biologiquement actifs garantit son importance dans la prise en compte de divers états pathologiques, notamment la schizophrénie (Barry et al 2009; Schwarcz et Pellicciari 2002), la dépression (Myint et al 2007) et les maladies inflammatoires de l'intestin (Forrest et al 2003). Bien qu'une grande partie de l'attention se soit concentrée à ce jour sur la production de sérotonine à partir du tryptophane, la voie métabolique de la kynurénine souvent négligée (figure 1 en annexe) consomme plus de 95 % du tryptophane périphérique disponible chez les mammifères (Clarke et al 2009a). La première étape de cette cascade implique la conversion du tryptophane en kynurénine avec des rapports suggérant que la majorité des concentrations du métabolite dans le SNC proviennent de la périphérie (Myint et al 2007). Ceci est une considération importante et valide l'utilisation des métabolites plasmatiques du tryptophane dans les études de biomarqueurs. Cette première étape limitant la vitesse de la cascade métabolique est catalysée soit par l'omniprésente indoleamine-2,3-dioxygénase (IDO), soit par la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) à base largement hépatique. Crucialement dans le contexte des troubles liés au stress comme l'IBS et la dépression, l'activité des deux enzymes peut être induite par des agents qui sont sensibles au stress - IDO par des médiateurs inflammatoires et TDO par des corticostéroïdes (Ruddick et al 2006).

Une fois formée, la kynurénine participe essentiellement à deux scénarios métaboliques importants mais alternatifs, l'un conduisant à la formation de l'acide kynurénique neuroprotecteur et l'autre conduisant à la production de l'acide quinolinique neurotoxique (Ruddick et al 2006). Les effets neuroprotecteurs de l'acide kynurénique sont attribués à son blocage compétitif du récepteur NMDA au site co-agoniste de la glycine. Inversement, l'acide quinolinique a des propriétés excitotoxiques en raison de sa puissante activation des sous-unités des récepteurs NR2A et NR2B NMDA (Schwarcz et Pellicciari 2002). Il est clair que tout déséquilibre dans la production de ces ligands bioactifs pourrait entraîner de profondes perturbations de la signalisation glutamatergique du SNC et ainsi affecter les comportements induits par le glutamate tels que l'apprentissage et la mémoire.

Les progrès récents dans l'étude de l'IBS ont été en grande partie provoqués par une vision théorique de la condition comme un trouble de l'axe cerveau-intestin (Ohman et Simren 2007). Dans cette construction, on pense maintenant que les insultes stressantes font partie intégrante de la déstabilisation de la signalisation normale de l'axe cerveau-intestin. Les centres cérébraux supérieurs sont impliqués à la fois dans le traitement des signaux gastro-intestinaux afférents et dans la communication des changements de l'état émotionnel d'un individu au tractus gastro-intestinal (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Le système moteur émotionnel, composé du système limbique et des structures paralimbiques telles que le cortex préfrontal médian, l'amygdale et l'hypothalamus, est l'un de ces centres. L'importance de ces structures dans le maintien d'une fonction cognitive normale implique que les perturbations de l'axe cerveau-intestin pourraient se manifester par une déficience cognitive dans un certain nombre de domaines.

D'autres éléments de preuve soutiennent également un état neuropsychologique altéré dans le SII. Un ensemble de recherches émergentes indique la présence d'une inflammation de bas grade dans ce trouble (Barbara et Stanghellini 2009 ; Clarke et al 2009b). Il a récemment été rapporté que les niveaux de base d'interleukine-6, la cytokine qui est le plus souvent signalée comme étant élevée dans le SCI (Clarke et al 2009b), sont prédictifs des symptômes cognitifs de la dépression lors du suivi dans une étude longitudinale (Gimeno et al 2009 ). Il a également été démontré que les patients atteints du syndrome de fatigue chronique, un trouble qui a également été lié à une augmentation des médiateurs inflammatoires (Raison et al 2009b), ont des déficits cognitifs associés (Thomas et Smith 2009). Des études antérieures de notre laboratoire ont mis en évidence la relation entre le profil inflammatoire dans le SCI et une dégradation accrue du tryptophane le long de la voie de la kynurénine (Clarke et al 2009a ; Fitzgerald et al 2008). De plus, les patients cancéreux traités par immunothérapie aux cytokines présentent des altérations cognitives liées et persistantes (Capuron et al 2001) et les altérations cognitives accompagnant l'infection sont également présentes chez les sujets malades apyrétiques (Capuron et al 1999). La dégradation accrue du tryptophane observée suite à cette immunothérapie est considérée comme un médiateur clé des altérations neuropsychologiques qui en résultent (Capuron et al 2002 ; Raison et al 2009a). Cumulativement, ces études suggèrent que le SCI est un trouble possédant une signature moléculaire (augmentation, inflammation et métabolisme du tryptophane perturbé) indiquant des déficits cognitifs.

Cependant, malgré la découverte de cette signature moléculaire dans l'IBS, l'acceptation généralisée du modèle de l'axe cerveau-intestin et la comorbidité psychiatrique élevée, un profilage cognitif complet de la population de patients atteints d'IBS n'a pas été réalisé. Les évaluations cognitives qui ont été rapportées soutiennent un phénotype cognitif dans le trouble, mais à ce jour, elles se sont concentrées sur des aspects singuliers de la performance de la mémoire affective (Kilkens et al 2005 ; Kilkens et al 2004) ou des déficits de QI verbal (Dancey et al 2009). De plus, il n'y a eu, à notre connaissance, aucune étude corrélant la fonction cognitive avec des biomarqueurs à orientation mécanistique.

Cependant, avant que les avantages d'une telle corrélation puissent être accumulés, une évaluation plus complète du dysfonctionnement cognitif dans le SCI est requise de toute urgence. Le Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) est un programme informatisé d'évaluation cognitive qui couvre dans ses attributions une large section de domaines cognitifs (Fray et Robbins 1996). La batterie a été validée dans l'évaluation du dysfonctionnement cognitif dans un large éventail d'états pathologiques, y compris les troubles psychiatriques tels que l'anxiété (Kaplan et al 2006) et les troubles de l'humeur unipolaires et bipolaires (Elliott et al 1996 ; Sweeney et al 2000). Les connaissances acquises à partir d'études de neuroimagerie sur le SII qui mettent en évidence les centres cérébraux supérieurs fonctionnant anormalement dans le syndrome (Mayer et al., 2008) peuvent être utilisées pour éclairer le choix initial des tests à appliquer aux sujets SII. Des investigations dans d'autres troubles qui sont signalés comme ayant une composante inflammatoire tels que le trouble de fatigue chronique où les évaluations du rappel libre, du temps de réaction et de la vigilance en conjonction avec la tâche d'interférence des mots de couleur de Stroop pour mesurer la distraction des stimuli non pertinents ont donné des résultats intéressants (Thomas et Smith 2009). Les évaluations spécifiques des fonctions exécutives qui peuvent être appliquées comprennent la tâche Stocking of Cambridge (SOC) qui évalue la capacité d'un sujet à réorganiser un ensemble de balles dans un nombre minimum de mouvements et un temps minimum spécifiés et l'attention intradimensionnelle/extradimensionnelle (ID/ED) set shifting task (adapté du Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) utilisé pour évaluer la capacité d'un sujet à maintenir son attention. Les tâches de mémoire visuelle CANTAB telles que la tâche de mémoire de reconnaissance spatiale (SRM) et la tâche d'apprentissage des associés appariés (PAL) peuvent être utilisées pour évaluer les déficits de mémoire (Michopoulos et al 2008). Pris ensemble, ces tests sont sensibles au dysfonctionnement dans un certain nombre de régions cérébrales différentes (Sweeney et al 2000). Récemment, les évaluations cognitives disponibles dans la batterie CANTAB ont été utilisées conjointement avec des mesures de la perspicacité clinique pour évaluer l'association entre une mauvaise perspicacité et une déficience cognitive dans la schizophrénie (Donohoe et al 2009). Cela peut également être pertinent pour le SII où une prise de conscience et une préoccupation accrues concernant les sensations corporelles et le fonctionnement gastro-intestinal sont bien établies (Posserud et al 2009). Il sera également important d'exclure les explications alternatives pour toutes les altérations observées, y compris les pensées non pertinentes liées à la maladie. Peu de tentatives ont été faites pour lier ces résultats aux symptômes gastro-intestinaux et aux candidats marqueurs biologiques putatifs.