En vurdering af kognitiv funktion ved irritabel tyktarm

Denne undersøgelse er baseret på den hypotese, at forstyrrelsen af ​​denne hjerne-tarm-akse i irritabel tyktarm (IBS) er en konsekvens af øget nedbrydning af tryptofan langs kynurenin-vejen. Efterforskerne sigter på fuldt ud at karakterisere denne formodede metaboliske abnormitet og bestemme dens indvirkning på både gastrointestinal (GI) og centralnervesystem (CNS) signalering ved at undersøge forholdet mellem individuelle pathway-metabolitter, GI-symptomer og kognitiv behandling hos IBS-patienter

En øget nedbrydning af tryptofan langs kynurenin-vejen er blevet rapporteret i både depression og IBS (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Selvom sådanne undersøgelser har foreslået en ændring i produktionen af ​​quinolinsyre som en konsekvens af denne forstyrrelse, er de faktiske niveauer af denne NMDA-receptoragonist endnu ikke målt og er essentielle for den fulde karakterisering af forstyrrelse af forløbet. Relevansen af ​​denne strategi bekræftes af undersøgelser, der har impliceret perifere quinolinsyremål som surrogatmarkør for sygdomsaktivitet i juvenile idiopatiske inflammatoriske myopatier (Rider et al. 2002). Desuden er det blevet påvist, at stigende plasmaniveauer af denne neurotoksiske metabolit kan påvirke CNS-processer (Yan et al. 2005), og at en øget perifer produktion af kynurenin kan øge centrale quinolinsyrekoncentrationer (Raison et al. 2009a). En sammenhæng mellem ændringer i kynurenin-vejen, GI-forstyrrelser og kognitive resultater mangler at være fuldt defineret. I denne undersøgelse foreslår efterforskerne at opnå en komplet profil af plasma kynurenin pathway metabolitter hos IBS patienter med og uden comorbid depression. Tidsmæssig ustabilitet i symptomprofil er et kendetegn for IBS og repræsenterer en betydelig hindring for biomarkøropdagelse (Clarke et al 2009b). De foreløbige data, der genereres her, vil potentielt blive brugt som grundlag for fremtidige bevillingsansøgninger, der vil foreslå en longitudinel undersøgelse af disse formodede biomarkørkandidater.

BAGGRUND/BETYDNING

Irritabel tyktarm (IBS) er en funktionel gastrointestinal lidelse, der tegner sig for op til 20 % af tilfældene, der optræder på gastroenterologklinikker i den vestlige verden med en uforklarlig kvindelig overvægt (Ersryd et al. 2007). Selvom de typiske symptomer er almindeligt forekommende i den almindelige befolkning, er de mavesmerter og forstyrrelser i afføringsfunktionen, som IBS-ramte oplever, på en skala, der placerer lidelsen som en af ​​de førende årsager til arbejdsfravær og tilstedeværelse i vestlige samfund. Det er klart, at den byrde, det lægger på den enkelte lidende og samfundet som helhed, er betydelig og forværres yderligere af dens dræning af sundhedsressourcer (Clarke et al. 2009b).

På trods af den udbredte forekomst af lidelsen er den stadig dårligt forstået og er i høj grad karakteriseret ved manglen på en pålidelig valideret biologisk markør. Dette afspejles i afhængigheden af ​​symptombaserede diagnostiske kriterier i forbindelse med udelukkelse af andre gastrointestinale lidelser (Drossman 2006). Yderligere komplikationer opstår i form af den psykiatriske komorbiditet, der så hyppigt observeres blandt IBS-populationen (Spiller 2004). Det er måske ikke overraskende, at behandlingsmulighederne er utilstrækkelige, og fremskridt i vores forståelse af lidelsen er tvingende nødvendige for at imødekomme de udækkede medicinske behov hos dens syge.

Tryptofan er en essentiel aminosyre, og dens rolle som forløber for mange biologisk aktive stoffer sikrer dens betydning i overvejelserne om en række sygdomstilstande, herunder skizofreni (Barry et al 2009; Schwarcz og Pellicciari 2002), depression (Myint et al 2007) og inflammatorisk tarmsygdom (Forrest et al 2003). Selvom meget af opmærksomheden til dato har fokuseret på produktionen af ​​serotonin fra tryptofan, forbruger den ofte oversete kynurenin metaboliske vej (bilag figur 1) over 95% af den tilgængelige perifere tryptofan hos pattedyr (Clarke et al 2009a). Det første trin i denne kaskade involverer omdannelsen af ​​tryptofan til kynurenin med rapporter, der tyder på, at størstedelen af ​​CNS-koncentrationerne af metabolitten er trukket fra periferien (Myint et al. 2007). Dette er en vigtig overvejelse og validerer brugen af ​​plasmatryptophanmetabolitter i biomarkørundersøgelser. Dette første hastighedsbegrænsende trin i den metaboliske kaskade katalyseres af enten den allestedsnærværende indolamin-2,3-dioxygenase (IDO) eller den stort set leverbaserede tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO). Afgørende i forbindelse med stressrelaterede lidelser som IBS og depression, kan aktiviteten af ​​begge enzymer induceres af midler, der er stress-responsive-IDO af inflammatoriske mediatorer og TDO af kortikosteroider (Ruddick et al. 2006).

Når først det er dannet, deltager kynurenin i det væsentlige i to vigtige, men alternative metaboliske scenarier - det ene fører til dannelsen af ​​den neurobeskyttende kynureninsyre og det andet fører til produktionen af ​​den neurotoksiske kinolinsyre (Ruddick et al 2006). De neurobeskyttende virkninger af kynureninsyre tilskrives dens kompetitive blokade af NMDA-receptoren på glycin-co-agoniststedet. Omvendt har quinolinsyre excititoksiske egenskaber på grund af dens potente aktivering af NR2A- og NR2B NMDA-receptorunderenhederne (Schwarcz og Pellicciari 2002). Det er klart, at enhver ubalance i produktionen af ​​disse bioaktive ligander kan føre til dybe forstyrrelser i CNS glutamatergisk signalering og dermed påvirke glutamat-drevet adfærd såsom indlæring og hukommelse.

Nylige fremskridt i studiet af IBS er i vid udstrækning blevet forårsaget af et teoretisk syn på tilstanden som en lidelse i hjerne-tarm-aksen (Ohman og Simren 2007). Inden for denne konstruktion menes stressende fornærmelser nu at være en integreret del af destabiliseringen af ​​normal hjerne-tarm-akse-signalering. Højere hjernecentre er involveret både i behandlingen af ​​afferente GI-signaler og kommunikationen af ​​ændringer i en persons følelsesmæssige tilstand til mave-tarmkanalen (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Det emotionelle motoriske system, bestående af det limbiske system og paralimbiske strukturer såsom den mediale præfrontale cortex, amygdala og hypothalamus, er et sådant center. Betydningen af ​​disse strukturer i opretholdelsen af ​​normal kognitiv funktion indebærer, at hjerne-tarm-akseforstyrrelser kan manifestere sig som kognitiv svækkelse på tværs af en række domæner.

Andre beviser understøtter også en ændret neuropsykologisk tilstand ved IBS. En ny forskning peger på tilstedeværelsen af ​​en lavgradig inflammation i denne lidelse (Barbara og Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Det er for nylig blevet rapporteret, at baseline interleukin-6-niveauer, det cytokin, der er mest konsekvent rapporteret at være forhøjet ved IBS (Clarke et al. 2009b), er forudsigende for kognitive symptomer på depression ved opfølgning i et longitudinelt studie (Gimeno et al. 2009). ). Det er også blevet påvist, at patienter med kronisk træthedssyndrom, en lidelse, der også har været forbundet med øgede inflammatoriske mediatorer (Raison et al. 2009b), har associerede kognitive mangler (Thomas og Smith 2009). Tidligere undersøgelser fra vores laboratorium har fremhævet forholdet mellem den inflammatoriske profil i IBS og en øget nedbrydning af tryptofan langs kynurenin-vejen (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Desuden oplever cancerpatienter, der behandles med cytokinimmunterapi, relaterede og vedvarende kognitive ændringer (Capuron et al. 2001) og de kognitive ændringer, der ledsager infektion, er også til stede hos apyretiske syge forsøgspersoner (Capuron et al. 1999). Den øgede tryptofannedbrydning observeret efter denne immunterapi anses for at være en nøglemediator for de resulterende neuropsykologiske ændringer (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Kumulativt tyder disse undersøgelser på, at IBS er en lidelse, der har en molekylær signatur (øget, inflammation og forstyrret tryptofanmetabolisme), der indikerer kognitive underskud.

På trods af afdækningen af ​​denne molekylære signatur i IBS, den udbredte accept af hjerne-tarmaksemodellen og den høje psykiatriske komorbiditet, er der ikke udført en omfattende kognitiv profilering af IBS-patientpopulationen. De kognitive vurderinger, der er blevet rapporteret, understøtter en kognitiv fænotype i lidelsen, men har til dato fokuseret på enkeltstående aspekter af affektiv hukommelsesydelse (Kilkens et al. 2005; Kilkens et al. 2004) eller verbale IQ-underskud (Dancey et al. 2009). Desuden har der, så vidt vi ved, ikke været nogen undersøgelse, der korrelerer kognitiv funktion med mekanistisk orienterede biomarkører.

Før fordelene ved en sådan korrelation kan opnås, er en mere fuldstændig vurdering af kognitiv dysfunktion ved IBS imidlertid påtrængende nødvendig. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) er et computerstyret kognitiv vurderingsprogram, der inden for sit ansvarsområde dækker en bred sektion af kognitive domæner (Fray og Robbins 1996). Batteriet er blevet valideret i vurderingen af ​​kognitiv dysfunktion på tværs af en bred vifte af sygdomstilstande, herunder psykiatriske lidelser såsom angst (Kaplan et al 2006) og både unipolære og bipolære stemningslidelser (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Indsigt opnået fra neuroimaging undersøgelser i IBS, som fremhæver de højere hjernecentre, der fungerer unormalt i syndromet (Mayer et al., 2008), kan bruges til at informere om det indledende valg af test, der skal anvendes på IBS-personer. Undersøgelser i andre lidelser, der rapporteres at have en inflammatorisk komponent såsom kronisk træthedsforstyrrelse, hvor vurderinger af fri genkaldelse, reaktionstid og årvågenhed i forbindelse med Stroop farve-ord interferens opgave for at måle distraktion fra irrelevante stimuli har givet interessante resultater (Thomas og Smith 2009). De specifikke vurderinger af udøvende funktioner, der kan anvendes, omfatter Stocking of Cambridge Task (SOC), som vurderer et emnes evne til at omarrangere et sæt bolde i et specificeret minimum antal træk og minimum tid og den intradimensionelle/ekstradimensionelle (ID/ED) opmærksomhed. sæt skifteopgave (tilpasset fra Wisconcin Card Sorting Test (WCST)), der bruges til at vurdere et emnes evne til at bevare opmærksomheden. CANTAB visuelle hukommelsesopgaver såsom spatial recognition memory task (SRM) og den parrede associerede læringsopgave (PAL) kan bruges til at vurdere mangler i hukommelsen (Michopoulos et al 2008). Tilsammen er disse tests følsomme over for dysfunktion på tværs af en række forskellige hjerneregioner (Sweeney et al 2000). For nylig er de kognitive vurderinger, der er tilgængelige i CANTAB-batteriet, blevet brugt sammen med målinger af klinisk indsigt til at vurdere sammenhængen mellem dårlig indsigt og kognitiv svækkelse ved skizofreni (Donohoe et al. 2009). Dette kan også være relevant for IBS, hvor en øget bevidsthed om og bekymring for kropslige fornemmelser og GI-funktion er veletableret (Posserud et al 2009). Det vil også være vigtigt at udelukke alternative forklaringer på eventuelle ændringer, der observeres, inkluderet opgave irrelevante tanker relateret til sygdommen. Der er gjort få forsøg på at forbinde sådanne fund med GI-symptomer og formodede biologiske markørkandidater.