Оценка когнитивной функции при синдроме раздраженного кишечника

Это исследование основано на гипотезе о том, что нарушение этой оси мозг-кишка при синдроме раздраженного кишечника (СРК) является следствием усиленной деградации триптофана по пути кинуренина. Исследователи стремятся полностью охарактеризовать эту предполагаемую метаболическую аномалию и определить ее влияние на передачу сигналов как желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и центральной нервной системы (ЦНС) путем изучения взаимосвязи между метаболитами отдельных метаболитов, симптомами ЖКТ и когнитивной обработкой у пациентов с СРК.

Сообщалось об усилении деградации триптофана по кинурениновому пути как при депрессии, так и при СРК (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Хотя такие исследования предполагают изменение продукции хинолиновой кислоты в результате этого нарушения, фактические уровни этого агониста рецептора NMDA еще предстоит измерить, и они необходимы для полной характеристики нарушения пути. Актуальность этой стратегии подтверждается исследованиями, в которых периферические показатели хинолиновой кислоты рассматривались как суррогатный маркер активности заболевания при ювенильных идиопатических воспалительных миопатиях (Rider et al, 2002). Более того, было продемонстрировано, что повышение уровня этого нейротоксического метаболита в плазме может влиять на процессы ЦНС (Yan et al 2005) и что повышенная периферическая продукция кинуренина может повышать концентрацию хинолиновой кислоты в центре (Raison et al 2009a). Корреляция между изменениями кинуренинового пути, желудочно-кишечными расстройствами и когнитивными исходами еще предстоит полностью определить. В этом исследовании исследователи предлагают получить полный профиль метаболитов кинуренинового пути в плазме у пациентов с СРК с сопутствующей депрессией и без нее. Временная нестабильность профиля симптомов является отличительной чертой СРК и представляет собой серьезное препятствие для обнаружения биомаркеров (Clarke et al 2009b). Предварительные данные, полученные здесь, потенциально могут быть использованы в качестве основы для будущих заявок на гранты, которые будут предлагать продольное исследование этих предполагаемых биомаркеров-кандидатов.

ПРЕДПОСЫЛКИ/ЗНАЧЕНИЕ

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой функциональное желудочно-кишечное расстройство, на которое приходится до 20% случаев обращения к гастроэнтерологам в клиниках западного мира с необъяснимым преобладанием женского пола (Ersryd et al 2007). Хотя типичные симптомы обычно наблюдаются у населения в целом, боль в животе и нарушения функции дефекации, испытываемые страдающими СРК, находятся в таком масштабе, что расстройство считается одной из основных причин невыходов на работу и презентеизма в западных обществах. Ясно, что бремя, которое оно возлагает на отдельного больного и общество в целом, является значительным и еще более усугубляется истощением ресурсов здравоохранения (Clarke et al 2009b).

Несмотря на широкую распространенность расстройства, оно все еще плохо изучено и в значительной степени характеризуется отсутствием надежного валидированного биологического маркера. Это находит свое отражение в опоре на диагностические критерии, основанные на симптомах, в сочетании с исключением других желудочно-кишечных заболеваний (Drossman 2006). Дальнейшие осложнения возникают в виде сопутствующей психиатрической патологии, столь часто наблюдаемой среди пациентов с СРК (Spiller, 2004). Возможно, поэтому неудивительно, что варианты лечения неадекватны, и для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей пациентов, страдающих этим расстройством, срочно необходимы достижения в нашем понимании этого расстройства.

Триптофан является незаменимой аминокислотой, и его роль в качестве предшественника многих биологически активных веществ обеспечивает его важность при рассмотрении различных болезненных состояний, включая шизофрению (Barry et al 2009; Schwarcz and Pellicciari 2002), депрессию (Myint et al 2007) и воспалительное заболевание кишечника (Forrest et al 2003). Хотя на сегодняшний день большое внимание уделяется производству серотонина из триптофана, часто упускаемый из виду путь метаболизма кинуренина (рис. 1 в Приложении) потребляет более 95% доступного периферического триптофана у млекопитающих (Clarke et al 2009a). Первый шаг в этом каскаде включает превращение триптофана в кинуренин, при этом сообщения предполагают, что большая часть концентраций метаболита в ЦНС поступает с периферии (Myint et al 2007). Это важное соображение, подтверждающее использование метаболитов триптофана плазмы в исследованиях биомаркеров. Этот первый этап, ограничивающий скорость в метаболическом каскаде, катализируется либо повсеместно распространенной индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO), либо преимущественно печеночной триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO). Важно отметить, что в контексте связанных со стрессом расстройств, таких как СРК и депрессия, активность обоих ферментов может быть индуцирована агентами, реагирующими на стресс: IDO медиаторами воспаления и TDO кортикостероидами (Ruddick et al 2006).

После образования кинуренин по существу участвует в двух важных, но альтернативных метаболических сценариях: один приводит к образованию нейропротекторной кинурениновой кислоты, а другой – к выработке нейротоксичной хинолиновой кислоты (Ruddick et al 2006). Нейропротекторные эффекты кинуреновой кислоты связаны с ее конкурентной блокадой рецептора NMDA в месте коагониста глицина. Хинолиновая кислота, наоборот, обладает возбуждающими токсическими свойствами из-за мощной активации субъединиц рецепторов NMDA NR2A и NR2B (Schwarcz and Pellicciari 2002). Ясно, что любой дисбаланс в производстве этих биоактивных лигандов может привести к глубоким нарушениям глутаматергической передачи сигналов ЦНС и, таким образом, повлиять на управляемое глутаматом поведение, такое как обучение и память.

Недавний прогресс в изучении СРК в значительной степени был обусловлен теоретическим взглядом на это состояние как на нарушение оси мозг-кишка (Ohman and Simren 2007). В рамках этой конструкции стрессовые оскорбления теперь считаются неотъемлемой частью дестабилизации нормальной передачи сигналов по оси мозг-кишка. Высшие мозговые центры участвуют как в обработке афферентных сигналов ЖКТ, так и в передаче изменений эмоционального состояния человека в желудочно-кишечный тракт (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Одним из таких центров является эмоциональная двигательная система, состоящая из лимбической системы и паралимбических структур, таких как медиальная префронтальная кора, миндалевидное тело и гипоталамус. Важность этих структур в поддержании нормальной когнитивной функции подразумевает, что нарушения оси мозг-кишка могут проявляться как когнитивные нарушения в ряде областей.

Другие линии доказательств также подтверждают измененное нейропсихологическое состояние при СРК. Новые исследования указывают на наличие воспаления низкой степени при этом заболевании (Barbara and Stanghellini, 2009; Clarke et al, 2009b). Недавно сообщалось, что исходные уровни интерлейкина-6, цитокина, о котором наиболее часто сообщается, что он повышен при СРК (Clarke et al 2009b), являются предикторами когнитивных симптомов депрессии при последующем наблюдении в продольном исследовании (Gimeno et al 2009). ). Также было продемонстрировано, что у пациентов с синдромом хронической усталости, расстройством, которое также связано с повышенным уровнем воспалительных медиаторов (Raison et al 2009b), связаны когнитивные расстройства (Thomas and Smith 2009). Предыдущие исследования нашей лаборатории выявили взаимосвязь между воспалительным профилем при СРК и повышенной деградацией триптофана по пути кинуренина (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Кроме того, у больных раком, получающих цитокиновую иммунотерапию, возникают связанные и стойкие когнитивные изменения (Capuron et al 2001), а когнитивные изменения, сопровождающие инфекцию, также присутствуют у больных с апиретикой (Capuron et al 1999). Повышенная деградация триптофана, наблюдаемая после этой иммунотерапии, считается ключевым медиатором возникающих в результате нейропсихологических изменений (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). В совокупности эти исследования показывают, что СРК представляет собой расстройство, имеющее молекулярные признаки (увеличение, воспаление и нарушение метаболизма триптофана), свидетельствующие о когнитивном дефиците.

Однако, несмотря на обнаружение этой молекулярной сигнатуры при СРК, широкое признание модели оси мозг-кишка и высокий уровень сопутствующей психической патологии, комплексное когнитивное профилирование популяции пациентов с СРК не проводилось. Когнитивные оценки, о которых сообщалось, подтверждают когнитивный фенотип расстройства, но до настоящего времени были сосредоточены на отдельных аспектах аффективной памяти (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) или дефиците вербального IQ (Dancey et al 2009). Более того, насколько нам известно, не было исследований, связывающих когнитивную функцию с механистически ориентированными биомаркерами.

Однако, прежде чем можно будет оценить преимущества такой корреляции, срочно требуется более полная оценка когнитивной дисфункции при СРК. Автоматизированная батарея кембриджских нейропсихологических тестов (CANTAB) представляет собой компьютеризированную программу оценки когнитивных функций, которая охватывает широкий круг когнитивных областей (Fray and Robbins, 1996). Батарея была подтверждена при оценке когнитивной дисфункции при широком спектре болезненных состояний, включая психические расстройства, такие как тревога (Kaplan et al, 2006), а также униполярные и биполярные расстройства настроения (Elliott et al, 1996; Sweeney et al, 2000). Информация, полученная в результате нейровизуализационных исследований при СРК, которые подчеркивают, что высшие мозговые центры функционируют ненормально при синдроме (Mayer et al., 2008), могут быть использованы для информирования о первоначальном выборе тестов, которые будут применяться к субъектам СРК. Исследования других расстройств, которые, как сообщается, имеют воспалительный компонент, таких как расстройство хронической усталости, где оценки свободного припоминания, времени реакции и бдительности в сочетании с заданием Струпа на интерференцию цветовых слов для измерения отвлечения внимания от нерелевантных стимулов дали интересные результаты (Thomas и Смит 2009). Специфические оценки исполнительных функций, которые могут быть применены, включают Кембриджскую задачу «Чулок» (SOC), которая оценивает способность субъекта переставлять набор шаров за заданное минимальное количество движений и минимальное время, а также внутрипространственное/внепространственное (ID/ED) внимание. установить задачу переключения (адаптировано из Висконсинского теста сортировки карточек (WCST)), используемого для оценки способности испытуемых удерживать внимание. Задачи зрительной памяти CANTAB, такие как задача памяти пространственного распознавания (SRM) и задача обучения парных ассоциаций (PAL), могут использоваться для оценки дефицита памяти (Michopoulos et al 2008). В совокупности эти тесты чувствительны к дисфункциям в ряде различных областей мозга (Sweeney et al 2000). Недавно когнитивные оценки, доступные в батарее CANTAB, использовались в сочетании с показателями клинической интуиции для оценки связи между плохой интуицией и когнитивными нарушениями при шизофрении (Donohoe et al 2009). Это также может иметь отношение к СРК, когда хорошо известно повышенное внимание к телесным ощущениям и функционированию желудочно-кишечного тракта (Posserud et al 2009). Также будет важно исключить альтернативные объяснения любых наблюдаемых изменений, включая не относящиеся к делу мысли, связанные с болезнью. Было предпринято несколько попыток связать такие результаты с желудочно-кишечными симптомами и предполагаемыми биологическими маркерами-кандидатами.