Una valutazione della funzione cognitiva nella sindrome dell'intestino irritabile

Questo studio si basa sull'ipotesi che l'interruzione di questo asse cervello-intestino nella sindrome dell'intestino irritabile (IBS) sia una conseguenza dell'aumentata degradazione del triptofano lungo il percorso della chinurenina. I ricercatori mirano a caratterizzare completamente questa presunta anomalia metabolica e determinare il suo impatto sulla segnalazione sia gastrointestinale (GI) che del sistema nervoso centrale (SNC) esaminando la relazione tra i singoli metaboliti del percorso, i sintomi gastrointestinali e l'elaborazione cognitiva nei pazienti con IBS

Un aumento della degradazione del triptofano lungo il percorso della chinurenina è stato riportato sia nella depressione che nell'IBS (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Sebbene tali studi abbiano suggerito un'alterazione nella produzione di acido chinolinico come conseguenza di questa interruzione, i livelli effettivi di questo agonista del recettore NMDA restano da misurare e sono essenziali per la completa caratterizzazione dell'interruzione del percorso. La rilevanza di questa strategia è confermata da studi che hanno implicato misure periferiche di acido chinolinico come marcatore surrogato dell'attività della malattia nelle miopatie infiammatorie idiopatiche giovanili (Rider et al 2002). Inoltre è stato dimostrato che l'aumento dei livelli plasmatici di questo metabolita neurotossico può influenzare i processi del SNC (Yan et al 2005) e che un'aumentata produzione periferica di chinurenina può aumentare le concentrazioni centrali di acido chinolinico (Raison et al 2009a). Resta da definire completamente una correlazione tra alterazioni nella via della chinurenina, disturbi gastrointestinali ed esiti cognitivi. In questo studio, i ricercatori propongono di ottenere un profilo completo dei metaboliti della via della chinurenina plasmatica nei pazienti con IBS con e senza depressione concomitante. L'instabilità temporale nel profilo dei sintomi è un segno distintivo dell'IBS e rappresenta un notevole ostacolo alla scoperta di biomarcatori (Clarke et al 2009b). I dati preliminari generati qui saranno potenzialmente utilizzati come base per future domande di sovvenzione che proporranno uno studio longitudinale di questi presunti biomarcatori candidati.

CONTESTO/SIGNIFICATO

La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è un disturbo gastrointestinale funzionale che rappresenta fino al 20% dei casi che si presentano nelle cliniche gastroenterologiche nel mondo occidentale con una predominanza femminile inspiegabile (Ersryd et al 2007). Sebbene i sintomi tipici siano comunemente sperimentati nella popolazione generale, il dolore addominale e i disturbi della funzione defecatoria vissuti da chi soffre di IBS sono su una scala che posiziona il disturbo come una delle principali cause di assenteismo dal lavoro e presenzialismo nelle società occidentali. Chiaramente l'onere che pone sul singolo malato e sulla società nel suo insieme è notevole ed è ulteriormente aggravato dal suo drenaggio di risorse sanitarie (Clarke et al 2009b).

Nonostante la diffusa prevalenza del disturbo è ancora poco conosciuto ed è in gran parte caratterizzato dalla mancanza di un affidabile marcatore biologico convalidato. Ciò si riflette nell'affidamento a criteri diagnostici basati sui sintomi insieme all'esclusione di altri disturbi gastrointestinali (Drossman 2006). Ulteriori complicazioni sorgono sotto forma di comorbilità psichiatrica così frequentemente osservata tra la popolazione IBS (Spiller 2004). Forse non sorprende quindi che le opzioni terapeutiche siano inadeguate e che siano urgentemente necessari progressi nella nostra comprensione del disturbo per affrontare le esigenze mediche insoddisfatte di chi ne soffre.

Il triptofano è un amminoacido essenziale e il suo ruolo di precursore di molti agenti biologicamente attivi ne garantisce l'importanza nella considerazione di una varietà di stati patologici tra cui la schizofrenia (Barry et al 2009; Schwarcz e Pellicciari 2002), la depressione (Myint et al 2007) e malattia infiammatoria intestinale (Forrest et al 2003). Sebbene gran parte dell'attenzione fino ad oggi si sia concentrata sulla produzione di serotonina dal triptofano, la via metabolica della chinurenina spesso trascurata (Appendice figura 1) consuma oltre il 95% del triptofano periferico disponibile nei mammiferi (Clarke et al 2009a). Il primo passo in questa cascata comporta la conversione del triptofano in chinurenina con rapporti che suggeriscono che la maggior parte delle concentrazioni del SNC del metabolita sono prelevate dalla periferia (Myint et al 2007). Questa è una considerazione importante e convalida l'uso dei metaboliti plasmatici del triptofano negli studi sui biomarcatori. Questa prima fase di limitazione della velocità nella cascata metabolica è catalizzata dall'onnipresente indoleamina-2,3-diossigenasi (IDO) o dalla triptofano 2,3-diossigenasi (TDO) a base prevalentemente epatica. Fondamentalmente nel contesto di disturbi legati allo stress come l'IBS e la depressione, l'attività di entrambi gli enzimi può essere indotta da agenti che rispondono allo stress - IDO da mediatori dell'infiammazione e TDO da corticosteroidi (Ruddick et al 2006).

Una volta formata, la chinurenina partecipa essenzialmente a due scenari metabolici importanti ma alternativi: uno che porta alla formazione dell'acido chinurenico neuroprotettivo e l'altro che porta alla produzione dell'acido chinolinico neurotossico (Ruddick et al 2006). Gli effetti neuroprotettivi dell'acido chinurenico sono attribuiti al suo blocco competitivo del recettore NMDA nel sito co-agonista della glicina. Viceversa l'acido chinolinico ha proprietà eccititossiche dovute alla sua potente attivazione delle subunità del recettore NR2A e NR2B NMDA (Schwarcz e Pellicciari 2002). Chiaramente qualsiasi squilibrio nella produzione di questi ligandi bioattivi potrebbe portare a profondi disturbi nella segnalazione glutamatergica del SNC e quindi influenzare i comportamenti guidati dal glutammato come l'apprendimento e la memoria.

I recenti progressi nello studio dell'IBS sono stati in gran parte determinati da una visione teorica della condizione come un disturbo dell'asse cervello-intestino (Ohman e Simren 2007). All'interno di questo costrutto, ora si pensa che gli insulti stressanti siano parte integrante della destabilizzazione della normale segnalazione dell'asse cervello-intestino. I centri cerebrali superiori sono coinvolti sia nell'elaborazione dei segnali GI afferenti sia nella comunicazione dei cambiamenti nello stato emotivo di un individuo al tratto gastrointestinale (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Il sistema motorio emotivo, costituito dal sistema limbico e dalle strutture paralimbiche come la corteccia prefrontale mediale, l'amigdala e l'ipotalamo, è uno di questi centri. L'importanza di queste strutture nel mantenimento della normale funzione cognitiva implica che le perturbazioni dell'asse cervello-intestino potrebbero manifestarsi come deterioramento cognitivo in una serie di domini.

Altre linee di evidenza supportano anche uno stato neuropsicologico alterato nell'IBS. Un corpo emergente di ricerca indica la presenza di un'infiammazione di basso grado in questo disturbo (Barbara e Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). È stato recentemente riportato che i livelli di interleuchina-6 al basale, la citochina che è più costantemente segnalata essere elevata nell'IBS (Clarke et al 2009b), è predittivo dei sintomi cognitivi della depressione al follow-up in uno studio longitudinale (Gimeno et al 2009 ). È stato anche dimostrato che i pazienti con sindrome da affaticamento cronico, un disturbo che è stato anche collegato ad un aumento dei mediatori dell'infiammazione (Raison et al 2009b), presentano deficit cognitivi associati (Thomas e Smith 2009). Precedenti studi del nostro laboratorio hanno evidenziato la relazione tra il profilo infiammatorio nell'IBS e un'aumentata degradazione del triptofano lungo la via della chinurenina (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Inoltre, i pazienti oncologici trattati con immunoterapia con citochine presentano alterazioni cognitive correlate e persistenti (Capuron et al 2001) e le alterazioni cognitive che accompagnano l'infezione sono presenti anche nei soggetti affetti da apiretismo (Capuron et al 1999). L'aumento della degradazione del triptofano osservato in seguito a questa immunoterapia è considerato un mediatore chiave delle conseguenti alterazioni neuropsicologiche (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Cumulativamente, questi studi suggeriscono che l'IBS è un disturbo che possiede una firma molecolare (aumento, infiammazione e metabolismo del triptofano disturbato) indicativo di deficit cognitivi.

Tuttavia, nonostante la scoperta di questa firma molecolare nell'IBS, la diffusa accettazione del modello dell'asse cervello-intestino e l'elevata comorbilità psichiatrica, non è stata eseguita una profilazione cognitiva completa della popolazione di pazienti con IBS. Le valutazioni cognitive che sono state riportate supportano un fenotipo cognitivo nel disturbo, ma fino ad oggi si sono concentrate su aspetti singolari delle prestazioni della memoria affettiva (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) o sui deficit del QI verbale (Dancey et al 2009). Inoltre, non c'è stato, a nostra conoscenza, nessuno studio che correli la funzione cognitiva con i biomarcatori orientati al meccanicismo.

Tuttavia, prima che si possano ottenere i benefici di una tale correlazione, è urgentemente necessaria una valutazione più completa della disfunzione cognitiva nell'IBS. Il Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) è un programma di valutazione cognitiva computerizzato che copre all'interno del suo mandato un'ampia sezione di domini cognitivi (Fray e Robbins 1996). La batteria è stata convalidata nella valutazione della disfunzione cognitiva in un'ampia gamma di stati patologici, inclusi disturbi psichiatrici come l'ansia (Kaplan et al 2006) e disturbi dell'umore sia unipolari che bipolari (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Gli approfondimenti ottenuti dagli studi di neuroimaging sull'IBS che evidenziano i centri cerebrali superiori che funzionano in modo anomalo nella sindrome (Mayer et al., 2008) possono essere utilizzati per informare la scelta iniziale dei test da applicare ai soggetti con IBS. Indagini su altri disturbi segnalati per avere una componente infiammatoria come il disturbo da affaticamento cronico in cui le valutazioni del ricordo libero, del tempo di reazione e della vigilanza in combinazione con il compito Stroop sull'interferenza di parola-colore per misurare la distrazione da stimoli irrilevanti hanno prodotto risultati interessanti (Thomas e Smith 2009). Le specifiche valutazioni della funzione esecutiva che possono essere applicate includono la Stocking of Cambridge Task (SOC) che valuta la capacità di un soggetto di riorganizzare una serie di palline in un numero minimo specificato di mosse e tempo minimo e l'attenzione intradimensionale/extradimensionale (ID/ED) set shifting task (adattato dal Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) utilizzato per valutare la capacità di un soggetto di mantenere l'attenzione. Le attività di memoria visiva CANTAB come l'attività di memoria di riconoscimento spaziale (SRM) e l'attività di apprendimento associati associati (PAL) possono essere utilizzate per valutare i deficit di memoria (Michopoulos et al 2008). Presi insieme, questi test sono sensibili alla disfunzione in diverse regioni del cervello (Sweeney et al 2000). Recentemente le valutazioni cognitive disponibili nella batteria CANTAB sono state utilizzate insieme a misure di insight clinico per valutare l'associazione tra scarso insight e deterioramento cognitivo nella schizofrenia (Donohoe et al 2009). Questo può anche essere rilevante per l'IBS dove è ben consolidata una maggiore consapevolezza e preoccupazione per le sensazioni corporee e il funzionamento GI (Posserud et al 2009). Sarà anche importante escludere spiegazioni alternative per eventuali alterazioni che si osservano inclusi compiti irrilevanti pensieri legati alla malattia. Sono stati fatti pochi tentativi per collegare tali risultati ai sintomi gastrointestinali e ai presunti marcatori biologici candidati.