과민성대장증후군의 인지기능 평가

이 연구는 과민성 대장 증후군(IBS)에서 이 뇌-장 축의 파괴가 키누레닌 경로를 따라 트립토판의 분해 증가의 결과라는 가설에 근거합니다. 연구자들은 IBS 환자의 개별 경로 대사물질, GI 증상 및 인지 처리 사이의 관계를 조사하여 이 추정되는 대사 이상을 완전히 특성화하고 위장(GI) 및 중추신경계(CNS) 신호에 미치는 영향을 결정하는 것을 목표로 합니다.

키누레닌 경로를 따라 트립토판의 증가된 분해가 우울증과 IBS 모두에서 보고되었습니다(Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). 그러한 연구에서 이러한 중단의 결과로 퀴놀린산 생산의 변화가 제안되었지만, 이 NMDA 수용체 작용제의 실제 수준은 여전히 ​​측정되어야 하며 경로 중단의 완전한 특성화에 필수적입니다. 이 전략의 관련성은 말초 퀴놀린산 수치를 청소년 특발성 염증성 근병증에서 질병 활동의 대리 마커로 연루시킨 연구에 의해 확인되었습니다(Rider et al 2002). 더욱이 이 신경독성 대사물질의 혈장 농도 증가는 CNS 과정에 영향을 미칠 수 있고(Yan et al 2005), 키누레닌의 말초 생산 증가는 중심 퀴놀린산 농도를 증가시킬 수 있다는 것이 입증되었습니다(Raison et al 2009a). 키누레닌 경로의 변화, GI 장애 및 인지 결과 사이의 상관관계는 완전히 정의되어야 합니다. 이 연구에서 연구자들은 동반이환 우울증이 있거나 없는 IBS 환자에서 혈장 키누레닌 경로 대사산물의 완전한 프로필을 얻을 것을 제안합니다. 증상 프로필의 시간적 불안정성은 IBS의 특징이며 바이오마커 발견에 상당한 장애물을 나타냅니다(Clarke et al 2009b). 여기에서 생성된 예비 데이터는 이러한 추정 바이오마커 후보에 대한 종적 연구를 제안하는 향후 보조금 신청의 기초로 잠재적으로 사용될 것입니다.

배경/의의

과민성 대장 증후군(IBS)은 설명할 수 없는 여성 우세와 함께 서구 세계의 위장병 전문의 클리닉에서 나타나는 사례의 최대 20%를 차지하는 기능성 위장 장애입니다(Ersryd et al 2007). 전형적인 증상은 일반 인구에서 흔히 경험하지만 IBS 환자가 경험하는 복통 및 배변 기능 장애는 서구 사회에서 결근 및 프리젠테이션의 주요 원인 중 하나로 장애를 배치하는 척도입니다. 분명히 개별 환자와 사회 전체에 가해지는 부담은 상당하며 의료 자원 고갈로 인해 더욱 복잡해집니다(Clarke et al 2009b).

장애의 광범위한 유병률에도 불구하고 여전히 잘 이해되지 않으며 신뢰할 수 있는 검증된 생물학적 마커가 없다는 것이 특징입니다. 이것은 다른 위장 장애의 배제와 함께 증상 기반 진단 기준에 대한 의존에 반영됩니다(Drossman 2006). 추가 합병증은 IBS 집단에서 자주 관찰되는 정신과 동반이환의 형태로 발생합니다(Spiller 2004). 따라서 치료 옵션이 부적절하고 환자의 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하기 위해 장애에 대한 이해의 발전이 시급히 필요하다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

트립토판은 필수 아미노산이며 많은 생물학적 활성제의 전구체로서의 역할은 정신분열증(Barry et al 2009; Schwarcz and Pellicciari 2002), 우울증(Myint et al 2007)을 포함한 다양한 질병 상태를 고려할 때 트립토판의 중요성을 보장합니다. 및 염증성 장 질환(Forrest et al 2003). 지금까지 많은 관심이 트립토판에서 세로토닌 생산에 집중되었지만 종종 간과된 키누레닌 대사 경로(부록 그림 1)는 포유류에서 사용 가능한 말초 트립토판의 95% 이상을 소비합니다(Clarke et al 2009a). 이 캐스케이드의 첫 번째 단계는 트립토판을 키누레닌으로 전환하는 것과 관련이 있으며, 보고서에서는 대사물의 CNS 농도의 대부분이 주변부에서 나온다고 제안합니다(Myint et al 2007). 이것은 중요한 고려 사항이며 바이오마커 연구에서 혈장 트립토판 대사 산물의 사용을 검증합니다. 대사 캐스케이드에서 이 첫 번째 속도 제한 단계는 유비쿼터스 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 또는 주로 간 기반 트립토판 2,3-디옥시게나제(TDO)에 의해 촉매됩니다. 결정적으로 IBS 및 우울증과 같은 스트레스 관련 장애의 맥락에서 두 효소의 활성은 염증 매개체에 의한 스트레스 반응성 IDO 및 코르티코스테로이드에 의한 TDO인 제제에 의해 유도될 수 있습니다(Ruddick et al 2006).

일단 형성되면, 키누레닌은 본질적으로 두 가지 중요하지만 대체적인 대사 시나리오에 참여합니다. 하나는 신경 보호성 키누렌산의 형성으로 이어지고 다른 하나는 신경독성 퀴놀린산의 생성으로 이어집니다(Ruddick et al 2006). 키뉴렌산의 신경보호 효과는 글리신 공동 작용제 부위에서 NMDA 수용체의 경쟁적 차단에 기인합니다. 반대로 퀴놀린산은 NR2A 및 NR2B NMDA 수용체 서브유닛의 강력한 활성화로 인해 흥분독성 특성을 가집니다(Schwarcz and Pellicciari 2002). 분명히 이러한 생리 활성 리간드 생산의 불균형은 CNS 글루타메이트 신호 전달에 심각한 장애를 일으킬 수 있으므로 학습 및 기억과 같은 글루타메이트 구동 행동에 영향을 미칠 수 있습니다.

IBS 연구의 최근 진전은 뇌-장 축의 장애로서의 상태에 대한 이론적 관점에 의해 크게 이루어졌습니다(Ohman and Simren 2007). 이 구조 내에서 스트레스가 많은 모욕은 이제 정상적인 뇌-장 축 신호의 불안정화에 필수적인 것으로 생각됩니다. 고등 뇌 센터는 구심성 GI 신호 처리와 개인의 감정 상태 변화를 위장관으로 전달하는 데 관여합니다(Mayer 2000a; Mayer 2000b). 변연계와 내측 전두엽 피질, 편도체 및 시상 하부와 같은 변연계 구조로 구성된 감정 운동 시스템은 그러한 센터 중 하나입니다. 정상적인 인지 기능 유지에 있어 이러한 구조의 중요성은 뇌-장 축 섭동이 여러 영역에서 인지 장애로 나타날 수 있음을 의미합니다.

다른 종류의 증거도 IBS에서 변화된 신경심리학적 상태를 뒷받침합니다. 새로운 연구 기관은 이 장애에서 저등급 염증의 존재를 지적합니다(Barbara and Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). IBS(Clarke et al 2009b)에서 가장 지속적으로 증가하는 것으로 보고된 사이토카인인 기준선 인터루킨-6 수준이 종단적 연구(Gimeno et al 2009 ). 또한 증가된 염증 매개체(Raison et al 2009b)와 관련이 있는 장애인 만성 피로 증후군 환자는 관련 인지 장애가 있음이 입증되었습니다(Thomas and Smith 2009). 우리 실험실의 이전 연구는 IBS의 염증 프로필과 키누레닌 경로를 따라 증가된 트립토판 분해 사이의 관계를 강조했습니다(Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). 더욱이, 사이토카인 면역요법으로 치료받은 암 환자는 관련되고 지속적인 인지 변화를 경험하고(Capuron et al 2001), 감염을 수반하는 인지 변화는 무열병 환자에서도 나타납니다(Capuron et al 1999). 이 면역요법 후 관찰된 증가된 트립토판 분해는 결과적인 신경심리학적 변화의 핵심 매개체로 간주됩니다(Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). 누적적으로, 이러한 연구는 IBS가 인지 결핍을 나타내는 분자 시그니처(증가, 염증 및 방해된 트립토판 대사)를 갖는 장애임을 시사합니다.

그러나, IBS에서 이러한 분자 시그니처의 발견에도 불구하고, 뇌-장 축 모델의 광범위한 수용 및 높은 정신과 동반 질환, IBS 환자 집단의 종합적인 인지 프로파일링은 수행되지 않았습니다. 보고된 인지 평가는 장애의 인지 표현형을 지원하지만 지금까지 정서 기억 성능(Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) 또는 언어 IQ 결핍(Dancey et al 2009)의 단일 측면에 초점을 맞추었습니다. 더욱이, 우리가 아는 한 인지 기능과 기계 지향적 바이오마커의 상관 관계에 대한 연구는 없었습니다.

그러나 이러한 상관 관계의 이점이 발생하기 전에 IBS의 인지 기능 장애에 대한 보다 완전한 평가가 시급히 필요합니다. The Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB)는 전산화된 인지 평가 프로그램으로 광범위한 인지 영역을 다루고 있습니다(Fray and Robbins 1996). 이 배터리는 불안(Kaplan et al 2006)과 단극성 및 양극성 기분 장애(Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000)와 같은 정신 장애를 포함한 광범위한 질병 상태에 대한 인지 기능 장애 평가에서 검증되었습니다. 증후군(Mayer et al., 2008)에서 비정상적으로 기능하는 상위 뇌 센터를 강조하는 IBS의 신경영상 연구에서 얻은 통찰력은 IBS 피험자에게 적용할 검사의 초기 선택을 알리는 데 사용될 수 있습니다. 만성 피로 장애와 같은 염증성 요소가 있는 것으로 보고된 다른 장애에 대한 조사에서 자유 회상, 반응 시간 및 관련 없는 자극으로부터의 산만함을 측정하기 위한 Stroop 색상-단어 간섭 작업과 관련된 각성 평가는 흥미로운 결과를 가져왔습니다(Thomas 및 스미스 2009). 적용할 수 있는 특정 실행 기능 평가에는 지정된 최소 이동 횟수 및 최소 시간에 공 세트를 재정렬하는 피험자의 능력을 평가하는 Stocking of Cambridge Task(SOC) 및 차원 내/외 차원(ID/ED) 주의력 평가가 포함됩니다. 주의력을 유지하는 피험자의 능력을 평가하는 데 사용되는 이동 과제(WCST(Wisconcin Card Sorting Test)에서 채택)를 설정합니다. SRM(공간 인식 메모리 작업) 및 PAL(쌍 연합 학습 작업)과 같은 CANTAB 시각적 메모리 작업을 사용하여 메모리 부족을 평가할 수 있습니다(Michopoulos et al 2008). 종합하면, 이러한 테스트는 다양한 뇌 영역의 기능 장애에 민감합니다(Sweeney et al 2000). 최근에 CANTAB 배터리에서 사용할 수 있는 인지 평가는 정신 분열증에서 낮은 통찰력과 인지 장애 사이의 연관성을 평가하기 위해 임상 통찰력 측정과 함께 사용되었습니다(Donohoe et al 2009). 이것은 또한 신체 감각과 GI 기능에 대한 인식과 관심이 잘 확립된 IBS와 관련이 있을 수 있습니다(Posserud et al 2009). 질병과 관련된 작업 관련 없는 생각을 포함하여 관찰된 모든 변경 사항에 대한 대체 설명을 배제하는 것도 중요합니다. 그러한 발견을 GI 증상 및 추정되는 생물학적 마커 후보에 연결하려는 시도는 거의 없었습니다.