Kognitiivisen toiminnan arviointi ärtyvän suolen oireyhtymässä

Tämä tutkimus perustuu hypoteesiin, jonka mukaan tämän aivo-suolen akselin häiriö ärtyvän suolen oireyhtymässä (IBS) on seurausta tryptofaanin lisääntyneestä hajoamisesta kinureniinireitin varrella. Tutkijat pyrkivät karakterisoimaan täysin tämän oletetun aineenvaihdunnan poikkeavuuden ja määrittämään sen vaikutuksen sekä ruoansulatuskanavan (GI) että keskushermoston (CNS) signalointiin tutkimalla suhdetta yksittäisten reitin metaboliittien, GI-oireiden ja kognitiivisen prosessoinnin välillä IBS-potilailla.

Tryptofaanin lisääntyneen hajoamisen kinureniinireitin varrella on raportoitu sekä masennuksessa että IBS:ssä (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Vaikka tällaiset tutkimukset ovat ehdottaneet muutosta kinoliinihapon tuotannossa tämän häiriön seurauksena, tämän NMDA-reseptorin agonistin todelliset tasot on edelleen mitattava ja ne ovat välttämättömiä reitin katkeamisen täydelliselle karakterisoinnille. Tämän strategian merkityksen vahvistavat tutkimukset, jotka ovat osoittaneet perifeeristen kinoliinihappomittausten olevan taudin aktiivisuuden korvikemarkkeri juveniilisissa idiopaattisissa tulehduksellisissa myopatioissa (Rider et al 2002). Lisäksi on osoitettu, että tämän neurotoksisen metaboliitin pitoisuudet plasmassa voivat vaikuttaa keskushermostoprosesseihin (Yan et al 2005) ja että lisääntynyt kinureniinin perifeerinen tuotanto voi lisätä sentraalisia kinoliinihappopitoisuuksia (Raison et al 2009a). Kynureniinireitin muutosten, GI-häiriöiden ja kognitiivisten tulosten välinen korrelaatio ei ole täysin määritelty. Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat, että saataisiin täydellinen profiili plasman kinureniinireitin metaboliitteista IBS-potilailla, joilla on tai ei ole samanaikaista masennusta. Oireprofiilin ajallinen epävakaus on IBS:n ​​tunnusmerkki ja se on huomattava este biomarkkerien löytämiselle (Clarke et al 2009b). Tässä saatuja alustavia tietoja voidaan mahdollisesti käyttää pohjana tuleville apurahahakemuksille, jotka ehdottavat näiden oletettujen biomarkkeriehdokkaiden pitkittäistutkimusta.

TAUSTA / MERKITYS

Ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS) on toiminnallinen maha-suolikanavan häiriö, joka vastaa jopa 20 % tapauksista, joita esiintyy gastroenterologian klinikoilla länsimaissa selittämättömällä naisella (Ersryd et al 2007). Vaikka tyypilliset oireet ovat yleisiä väestössä, IBS-potilaiden kokemat vatsakivut ja ulostamisen häiriöt ovat mittakaavassa, joka asettaa häiriön yhdeksi tärkeimmistä työpoissaolojen ja presenteeismin syistä länsimaisissa yhteiskunnissa. On selvää, että sen aiheuttama taakka yksittäiselle kärsijälle ja koko yhteiskunnalle on huomattava, ja sitä pahentaa entisestään terveydenhuoltoresurssien kuluminen (Clarke et al 2009b).

Häiriön laajasta levinneisyydestä huolimatta se on edelleen huonosti ymmärretty ja sille on pitkälti ominaista luotettavan validoidun biologisen markkerin puute. Tämä heijastuu luottamuksena oireisiin perustuviin diagnostisiin kriteereihin yhdessä muiden maha-suolikanavan häiriöiden poissulkemisen kanssa (Drossman 2006). Muita komplikaatioita syntyy IBS-populaatiossa niin usein havaitun psykiatrisen komorbiditeetin muodossa (Spiller 2004). Ei ehkä olekaan yllättävää, että hoitovaihtoehdot ovat riittämättömiä ja että häiriön ymmärtämisessämme tarvitaan kiireesti edistystä, jotta voimme vastata sen sairastuneiden tyydyttämättömiin lääketieteellisiin tarpeisiin.

Tryptofaani on välttämätön aminohappo, ja sen rooli monien biologisesti aktiivisten aineiden esiasteena varmistaa sen merkityksen erilaisten sairaustilojen, mukaan lukien skitsofrenian (Barry et al 2009; Schwarcz ja Pellicciari 2002), masennuksen (Myint et al 2007) huomioon ottamisessa. ja tulehduksellinen suolistosairaus (Forrest et al 2003). Vaikka suuri osa huomiosta on tähän mennessä keskittynyt serotoniinin tuotantoon tryptofaanista, usein huomiotta jätetty kinureniinin aineenvaihduntareitti (liite kuva 1) kuluttaa yli 95 % nisäkkäiden saatavilla olevasta perifeerisestä tryptofaanista (Clarke et al 2009a). Ensimmäinen vaihe tässä kaskadissa sisältää tryptofaanin muuttamisen kinureniiniksi, ja raportit viittaavat siihen, että suurin osa metaboliitin keskushermostopitoisuuksista on peräisin periferiasta (Myint et al 2007). Tämä on tärkeä näkökohta ja validoi plasman tryptofaanin metaboliittien käytön biomarkkeritutkimuksissa. Tätä ensimmäistä nopeutta rajoittavaa vaihetta aineenvaihduntakaskadissa katalysoi joko kaikkialla esiintyvä indoliamiini-2,3-dioksigenaasi (IDO) tai pitkälti maksassa oleva tryptofaani-2,3-dioksigenaasi (TDO). Ratkaisevaa stressiin liittyvien häiriöiden, kuten IBS:n ​​ja masennuksen, yhteydessä, molempien entsyymien aktiivisuutta voivat indusoida aineet, jotka ovat stressiresponsiivisia-IDO tulehdusvälittäjillä ja TDO kortikosteroideilla (Ruddick et al 2006).

Kun kinureniini on muodostunut, se osallistuu olennaisesti kahteen tärkeään, mutta vaihtoehtoiseen metaboliseen skenaarioon, joista toinen johtaa hermoja suojaavan kynureenihapon muodostumiseen ja toinen neurotoksisen kinoliinihapon tuotantoon (Ruddick et al 2006). Kynureenihapon hermoja suojaavat vaikutukset johtuvat sen kilpailevasta NMDA-reseptorin salpauksesta glysiinin koagonistikohdassa. Sitä vastoin kinoliinihapolla on eksititoksisia ominaisuuksia, koska se aktivoi NR2A- ja NR2B-NMDA-reseptorin alayksiköitä tehokkaasti (Schwarcz ja Pellicciari 2002). Selvästi mikä tahansa epätasapaino näiden bioaktiivisten ligandien tuotannossa voi johtaa syvällisiin häiriöihin keskushermoston glutamatergisessa signaloinnissa ja siten vaikuttaa glutamaattilähtöiseen käyttäytymiseen, kuten oppimiseen ja muistiin.

Viimeaikainen edistys IBS:n ​​tutkimuksessa on suurelta osin saatu aikaan teoreettisella näkemyksellä tilasta aivo-suolistoakselin häiriönä (Ohman ja Simren 2007). Tässä konstruktiossa stressaavien loukkausten ajatellaan nyt olevan olennainen osa normaalin aivo-suoliakselin signaalin epävakautta. Korkeammat aivokeskukset osallistuvat sekä afferenttien GI-signaalien käsittelyyn että yksilön tunnetilan muutosten viestimiseen maha-suolikanavaan (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Emotionaalinen motoriikkajärjestelmä, joka koostuu limbisesta järjestelmästä ja paralimbisista rakenteista, kuten mediaalisesta prefrontaalista aivokuoresta, amygdalasta ja hypotalamuksesta, on yksi tällainen keskus. Näiden rakenteiden merkitys normaalin kognitiivisen toiminnan ylläpitämisessä viittaa siihen, että aivojen ja suoliston akselin häiriöt voivat ilmetä kognitiivisena heikkenemisenä useilla aloilla.

Muut todisteet tukevat myös muuttunutta neuropsykologista tilaa IBS:ssä. Nouseva tutkimusjoukko viittaa matala-asteisen tulehduksen esiintymiseen tässä häiriössä (Barbara ja Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Äskettäin on raportoitu, että interleukiini-6:n lähtötasot, sytokiini, jonka on johdonmukaisimmin raportoitu kohonneen IBS:ssä (Clarke et al 2009b), ennustavat masennuksen kognitiivisia oireita seurannassa pitkittäistutkimuksessa (Gimeno et al 2009). ). On myös osoitettu, että potilailla, joilla on krooninen väsymysoireyhtymä, sairaus, joka on myös yhdistetty lisääntyneisiin tulehdusvälittäjiin (Raison et al 2009b), on yhdistetty kognitiivisia puutteita (Thomas ja Smith 2009). Laboratoriomme aiemmat tutkimukset ovat korostaneet IBS:n ​​tulehdusprofiilin ja tryptofaanin lisääntyneen hajoamisen välistä suhdetta kynureniinireitin varrella (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Lisäksi sytokiiniimmunoterapialla hoidetut syöpäpotilaat kokevat asiaan liittyviä ja pysyviä kognitiivisia muutoksia (Capuron et al 2001) ja infektioon liittyviä kognitiivisia muutoksia esiintyy myös apyreettisilla sairailla koehenkilöillä (Capuron et al 1999). Tämän immunoterapian jälkeen havaitun lisääntyneen tryptofaanin hajoamisen katsotaan olevan seurausten neuropsykologisten muutosten keskeinen välittäjä (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Kumulatiivisesti nämä tutkimukset viittaavat siihen, että IBS on sairaus, jolla on kognitiivisia puutteita osoittava molekulaarinen allekirjoitus (lisääntynyt, tulehdus ja häiriintynyt tryptofaaniaineenvaihdunta).

Huolimatta tämän molekyylisen allekirjoituksen paljastamisesta IBS:ssä, aivo-suoliakselin mallin laajasta hyväksymisestä ja korkeasta psykiatrisesta komorbiditeetista huolimatta IBS-potilaspopulaatiosta ei ole tehty kattavaa kognitiivista profilointia. Raportoidut kognitiiviset arvioinnit tukevat häiriön kognitiivista fenotyyppiä, mutta ovat tähän mennessä keskittyneet affektiivisen muistin suorituskyvyn yksittäisiin aspekteihin (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) tai verbaaliseen älykkyysosamäärän puutteisiin (Dancey et al 2009). Lisäksi tietojemme mukaan ei ole tehty tutkimusta, joka korreloisi kognitiivista toimintaa mekaanisesti suuntautuneiden biomarkkerien kanssa.

Ennen kuin tällaisen korrelaation hyötyjä voidaan kuitenkin kerätä, IBS:n ​​kognitiivisten toimintahäiriöiden täydellisempi arviointi on kiireellisesti tarpeen. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) on tietokoneistettu kognitiivinen arviointiohjelma, joka kattaa laajan osan kognitiivisia alueita (Fray ja Robbins 1996). Akku on validoitu kognitiivisten toimintahäiriöiden arvioinnissa useissa eri sairaustiloissa, mukaan lukien psykiatriset häiriöt, kuten ahdistuneisuus (Kaplan et al 2006) ja sekä unipolaariset että kaksisuuntaiset mielialahäiriöt (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). IBS:n ​​neuroimaging-tutkimuksista saatuja oivalluksia, jotka tuovat esiin oireyhtymän epänormaalisti toimivia korkeampia aivokeskuksia (Mayer et al., 2008), voidaan käyttää IBS-potilaille sovellettavien testien alkuperäisessä valinnassa. Tutkimukset muista sairauksista, joilla on raportoitu olevan tulehduksellinen komponentti, kuten krooninen väsymyshäiriö, jossa vapaan muistamisen, reaktioajan ja valppauden arvioinnit yhdessä Stroopin väri-sanainterferenssitehtävän kanssa, jolla mitataan häiriötekijöitä epäolennaisista ärsykkeistä, ovat tuottaneet mielenkiintoisia tuloksia (Thomas ja Smith 2009). Erityisiä toimeenpanotoimintojen arviointeja, joita voidaan soveltaa, ovat Stocking of Cambridge Task (SOC), joka arvioi kohteen kykyä järjestää pallot uudelleen tietyllä vähimmäismäärällä liikkeitä ja vähimmäisaikaa sekä intradimensional/extradimensional (ID/ED) huomioimista. aseta vaihtotehtävä (muokattu Wisconcin Card Sorting Test (WCST) -testistä), jota käytetään arvioimaan koehenkilön kykyä ylläpitää tarkkaavaisuutta. CANTAB-visuaalisen muistin tehtäviä, kuten spatiaalisen tunnistusmuistitehtävän (SRM) ja parillisen oppimistehtävän (PAL) avulla voidaan arvioida muistin puutteita (Michopoulos et al 2008). Yhdessä nämä testit ovat herkkiä toimintahäiriöille useilla eri aivoalueilla (Sweeney et al 2000). Äskettäin CANTAB-paristossa saatavilla olevia kognitiivisia arvioita on käytetty yhdessä kliinisen näkemyksen mittareiden kanssa arvioitaessa skitsofrenian heikon näkemyksen ja kognitiivisen heikkenemisen välistä yhteyttä (Donohoe et al 2009). Tällä voi olla merkitystä myös IBS:lle, jossa lisääntynyt tietoisuus ja huoli kehon tuntemuksista ja GI-toiminnasta on vakiintunut (Posserud et al 2009). On myös tärkeää sulkea pois vaihtoehtoiset selitykset havaittuille muutoksille, mukaan lukien tehtävään liittyvät epäolennaiset ajatukset, jotka liittyvät sairauteen. Tällaisia ​​löydöksiä on vain vähän yritetty yhdistää GI-oireisiin ja oletettuihin biologisiin markkeriehdokkaisiin.