Een beoordeling van de cognitieve functie bij het prikkelbare darmsyndroom

Deze studie is gebaseerd op de hypothese dat de verstoring van deze hersen-darm-as bij het prikkelbare darmsyndroom (PDS) een gevolg is van een verhoogde afbraak van tryptofaan langs de kynurenineroute. De onderzoekers streven ernaar deze vermeende metabole afwijking volledig te karakteriseren en de impact ervan op zowel gastro-intestinale (GI) als centrale zenuwstelsel (CZS) signalering te bepalen door de relatie tussen individuele metabolieten, GI-symptomen en cognitieve verwerking bij IBS-patiënten te onderzoeken.

Een verhoogde afbraak van tryptofaan langs de kynurenine-route is gemeld bij zowel depressie als PDS (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Hoewel dergelijke onderzoeken een wijziging in de productie van chinolinezuur als gevolg van deze verstoring hebben gesuggereerd, moeten de werkelijke niveaus van deze NMDA-receptoragonist nog worden gemeten en zijn deze essentieel voor de volledige karakterisering van de verstoring van de route. De relevantie van deze strategie wordt bevestigd door studies die perifere chinolinezuurmetingen hebben geïmpliceerd als surrogaatmarker van ziekteactiviteit bij juveniele idiopathische inflammatoire myopathieën (Rider et al 2002). Bovendien is aangetoond dat toenemende plasmaspiegels van deze neurotoxische metaboliet CZS-processen kunnen beïnvloeden (Yan et al 2005) en dat een verhoogde perifere productie van kynurenine de centrale chinolinezuurconcentraties kan verhogen (Raison et al 2009a). Een correlatie tussen veranderingen in de kynurenine-route, gastro-intestinale stoornissen en cognitieve uitkomsten moet nog volledig worden gedefinieerd. In deze studie stellen de onderzoekers voor om een ​​volledig profiel te verkrijgen van plasma-metabolieten van de kynurenineroute bij IBS-patiënten met en zonder comorbide depressie. Tijdelijke instabiliteit in het symptoomprofiel is een kenmerk van PDS en vormt een aanzienlijk obstakel voor de ontdekking van biomarkers (Clarke et al 2009b). De voorlopige gegevens die hier worden gegenereerd, zullen mogelijk worden gebruikt als basis voor toekomstige subsidieaanvragen die een longitudinale studie van deze vermeende biomarker-kandidaten zullen voorstellen.

ACHTERGROND/BETEKENIS

Prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een functionele gastro-intestinale aandoening die verantwoordelijk is voor tot 20% van de gevallen die zich voordoen in gastro-enterologische klinieken in de westerse wereld met een onverklaarbare vrouwelijke overheersing (Ersryd et al 2007). Hoewel de typische symptomen algemeen worden ervaren in de algemene bevolking, zijn de buikpijn en stoornissen in de defecatiefunctie die IBS-patiënten ervaren, van een schaal die de stoornis positioneert als een van de belangrijkste oorzaken van werkverzuim en presenteïsme in westerse samenlevingen. Het is duidelijk dat de last die het op de individuele patiënt en de samenleving als geheel legt aanzienlijk is en nog wordt verergerd door het uitputten van middelen voor de gezondheidszorg (Clarke et al 2009b).

Ondanks de wijdverbreide prevalentie van de aandoening wordt deze nog steeds slecht begrepen en wordt deze grotendeels gekenmerkt door het ontbreken van een betrouwbare gevalideerde biologische marker. Dit komt tot uiting in het vertrouwen op op symptomen gebaseerde diagnostische criteria in combinatie met de uitsluiting van andere gastro-intestinale aandoeningen (Drossman 2006). Verdere complicaties doen zich voor in de vorm van de psychiatrische comorbiditeit die zo vaak wordt waargenomen bij de PDS-populatie (Spiller 2004). Het is dan ook misschien niet verwonderlijk dat de behandelingsopties ontoereikend zijn en dat vooruitgang in ons begrip van de aandoening dringend nodig is om tegemoet te komen aan de onvervulde medische behoeften van de patiënten.

Tryptofaan is een essentieel aminozuur en zijn rol als voorloper van veel biologisch actieve middelen verzekert het belang ervan bij de overweging van een verscheidenheid aan ziektetoestanden, waaronder schizofrenie (Barry et al 2009; Schwarcz en Pellicciari 2002), depressie (Myint et al 2007) en inflammatoire darmziekte (Forrest et al 2003). Hoewel veel van de aandacht tot nu toe is gericht op de productie van serotonine uit tryptofaan, verbruikt de vaak over het hoofd geziene metabole route van kynurenine (bijlage figuur 1) meer dan 95% van het beschikbare perifere tryptofaan bij zoogdieren (Clarke et al 2009a). De eerste stap in deze cascade omvat de omzetting van tryptofaan in kynurenine, met rapporten die suggereren dat de meeste CZS-concentraties van de metaboliet afkomstig zijn uit de periferie (Myint et al 2007). Dit is een belangrijke overweging en valideert het gebruik van plasmatryptofaanmetabolieten in biomarkerstudies. Deze eerste beperkende stap in de metabolische cascade wordt gekatalyseerd door ofwel het alomtegenwoordige indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) ofwel het grotendeels op de lever gebaseerde tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO). Cruciaal in de context van stressgerelateerde stoornissen zoals IBS en depressie, kan de activiteit van beide enzymen worden geïnduceerd door middelen die op stress reageren - IDO door ontstekingsmediatoren en TDO door corticosteroïden (Ruddick et al 2006).

Eenmaal gevormd, neemt kynurenine in wezen deel aan twee belangrijke maar alternatieve metabole scenario's: het ene leidt tot de vorming van het neuroprotectieve kynureninezuur en het andere leidt tot de productie van het neurotoxische chinolinezuur (Ruddick et al 2006). De neuroprotectieve effecten van kynureenzuur worden toegeschreven aan de competitieve blokkade van de NMDA-receptor op de plaats van de glycine-co-agonist. Omgekeerd heeft chinolinezuur excitatoxische eigenschappen vanwege de krachtige activering van de NR2A- en NR2B-NMDA-receptorsubeenheden (Schwarcz en Pellicciari 2002). Het is duidelijk dat elke onevenwichtigheid in de productie van deze bioactieve liganden kan leiden tot ernstige verstoringen in de glutamaterge signalering van het CZS en zo glutamaatgestuurd gedrag zoals leren en geheugen kan beïnvloeden.

Recente vooruitgang in de studie van IBS is grotendeels teweeggebracht door een theoretische kijk op de aandoening als een stoornis van de hersen-darm-as (Ohman en Simren 2007). Binnen deze constructie wordt nu aangenomen dat stressvolle beledigingen een integraal onderdeel zijn van de destabilisatie van normale hersen-darm-assignalering. Hogere hersencentra zijn betrokken bij zowel de verwerking van afferente GI-signalen als de communicatie van veranderingen in de emotionele toestand van een individu naar het maagdarmkanaal (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Het emotionele motorsysteem, bestaande uit het limbisch systeem en paralimbische structuren zoals de mediale prefrontale cortex, amygdala en hypothalamus, is zo'n centrum. Het belang van deze structuren bij het behoud van een normale cognitieve functie impliceert dat verstoringen van de hersen-darmas zich kunnen manifesteren als cognitieve stoornissen in een aantal domeinen.

Andere bewijslijnen ondersteunen ook een veranderde neuropsychologische toestand bij IBS. Een opkomende hoeveelheid onderzoek wijst op de aanwezigheid van een laaggradige ontsteking bij deze aandoening (Barbara en Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Onlangs is gemeld dat baseline interleukine-6-niveaus, het cytokine waarvan het meest consistent wordt gerapporteerd dat het verhoogd is bij IBS (Clarke et al 2009b), voorspellend is voor cognitieve symptomen van depressie bij follow-up in een longitudinaal onderzoek (Gimeno et al 2009 ). Er is ook aangetoond dat patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom, een aandoening die ook in verband is gebracht met verhoogde ontstekingsmediatoren (Raison et al. 2009b), geassocieerde cognitieve stoornissen hebben (Thomas en Smith 2009). Eerdere studies van ons laboratorium hebben de relatie aangetoond tussen het ontstekingsprofiel bij IBS en een verhoogde afbraak van tryptofaan langs de kynurenineroute (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Bovendien ervaren kankerpatiënten die worden behandeld met cytokine-immunotherapie gerelateerde en aanhoudende cognitieve veranderingen (Capuron et al. 2001) en de cognitieve veranderingen die gepaard gaan met infectie zijn ook aanwezig bij apyretisch zieke proefpersonen (Capuron et al. 1999). De toegenomen afbraak van tryptofaan die wordt waargenomen na deze immunotherapie wordt beschouwd als een belangrijke bemiddelaar van de resulterende neuropsychologische veranderingen (Capuron et al. 2002; Raison et al. 2009a). Cumulatief suggereren deze onderzoeken dat IBS een aandoening is met een moleculaire signatuur (verhoogd, ontsteking en verstoord tryptofaanmetabolisme) die wijst op cognitieve stoornissen.

Ondanks het blootleggen van deze moleculaire signatuur in IBS, de brede acceptatie van het hersen-darm-asmodel en de hoge psychiatrische comorbiditeit, is er geen uitgebreide cognitieve profilering van de IBS-patiëntenpopulatie uitgevoerd. De cognitieve beoordelingen die zijn gerapporteerd, ondersteunen een cognitief fenotype in de stoornis, maar tot nu toe hebben ze zich gericht op enkelvoudige aspecten van affectieve geheugenprestaties (Kilkens et al. 2005; Kilkens et al. 2004) of verbale IQ-tekorten (Dancey et al. 2009). Bovendien is er, voor zover wij weten, geen studie geweest die de cognitieve functie correleerde met mechanistisch georiënteerde biomarkers.

Voordat de voordelen van een dergelijke correlatie echter kunnen worden behaald, is een meer volledige beoordeling van cognitieve disfunctie bij IBS dringend vereist. De Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) is een gecomputeriseerd cognitief beoordelingsprogramma dat een groot aantal cognitieve domeinen bestrijkt (Fray en Robbins 1996). De batterij is gevalideerd bij de beoordeling van cognitieve stoornissen bij een breed scala aan ziektetoestanden, waaronder psychiatrische stoornissen zoals angst (Kaplan et al. 2006) en zowel unipolaire als bipolaire stemmingsstoornissen (Elliott et al. 1996; Sweeney et al. 2000). Inzichten verkregen uit neuroimaging-onderzoeken bij IBS die de hogere hersencentra benadrukken die abnormaal functioneren bij het syndroom (Mayer et al., 2008) kunnen worden gebruikt om de eerste keuze te maken van tests die op IBS-proefpersonen moeten worden toegepast. Onderzoek naar andere stoornissen waarvan wordt gemeld dat ze een ontstekingscomponent hebben, zoals chronische vermoeidheidsstoornis, waarbij beoordelingen van vrije herinnering, reactietijd en waakzaamheid in combinatie met de Stroop-kleurwoordinterferentietaak om afleiding van irrelevante stimuli te meten, interessante resultaten hebben opgeleverd (Thomas en Smit 2009). De specifieke beoordelingen van de executieve functie die kunnen worden toegepast, zijn onder meer de Stocking of Cambridge Task (SOC), die het vermogen van een proefpersoon beoordeelt om een ​​set ballen te herschikken in een gespecificeerd minimum aantal bewegingen en minimale tijd, en de intradimensionale/extradimensionale (ID/ED) aandachtsfunctie. set shifting task (aangepast van de Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) gebruikt om het vermogen van een proefpersoon om de aandacht vast te houden te beoordelen. CANTAB visuele geheugentaken zoals de ruimtelijke herkenningsgeheugentaak (SRM) en de gekoppelde leertaak (PAL) kunnen worden gebruikt om tekorten in het geheugen te beoordelen (Michopoulos et al 2008). Alles bij elkaar genomen zijn deze tests gevoelig voor disfunctie in een aantal verschillende hersengebieden (Sweeney et al 2000). Onlangs zijn de cognitieve beoordelingen die beschikbaar zijn in de CANTAB-batterij gebruikt in combinatie met metingen van klinisch inzicht om de associatie tussen slecht inzicht en cognitieve stoornissen bij schizofrenie te beoordelen (Donohoe et al 2009). Dit kan ook relevant zijn voor IBS waar een toegenomen bewustzijn van en bezorgdheid over lichamelijke gewaarwordingen en het functioneren van het maag-darmstelsel goed ingeburgerd zijn (Posserud et al 2009). Het zal ook belangrijk zijn om alternatieve verklaringen uit te sluiten voor eventuele veranderingen die worden waargenomen, waaronder taakrelevante gedachten die verband houden met de ziekte. Er zijn maar weinig pogingen gedaan om dergelijke bevindingen te koppelen aan GI-symptomen en vermeende biologische markerkandidaten.