Una evaluación de la función cognitiva en el síndrome del intestino irritable

Este estudio se basa en la hipótesis de que la interrupción de este eje cerebro-intestino en el síndrome del intestino irritable (SII) es una consecuencia de una mayor degradación del triptófano a lo largo de la vía de la quinurenina. El objetivo de los investigadores es caracterizar por completo esta anormalidad metabólica putativa y determinar su impacto en la señalización gastrointestinal (GI) y del sistema nervioso central (SNC) mediante el examen de la relación entre los metabolitos de las vías individuales, los síntomas gastrointestinales y el procesamiento cognitivo en pacientes con SII.

Se ha informado una mayor degradación del triptófano a lo largo de la ruta de la quinurenina tanto en la depresión como en el SII (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Aunque dichos estudios han sugerido una alteración en la producción de ácido quinolínico como consecuencia de esta interrupción, los niveles reales de este agonista del receptor NMDA aún deben medirse y son esenciales para la caracterización completa de la interrupción de la vía. La relevancia de esta estrategia está confirmada por estudios que han implicado medidas de ácido quinolínico periférico como marcador sustituto de la actividad de la enfermedad en miopatías inflamatorias idiopáticas juveniles (Rider et al 2002). Además, se ha demostrado que el aumento de los niveles plasmáticos de este metabolito neurotóxico puede influir en los procesos del SNC (Yan et al 2005) y que una mayor producción periférica de quinurenina puede aumentar las concentraciones centrales de ácido quinolínico (Raison et al 2009a). Queda por definir completamente una correlación entre las alteraciones en la vía de la quinurenina, las alteraciones gastrointestinales y los resultados cognitivos. En este estudio, los investigadores proponen obtener un perfil completo de los metabolitos de la ruta de la quinurenina en plasma en pacientes con SII con y sin depresión comórbida. La inestabilidad temporal en el perfil de síntomas es un sello distintivo del SII y representa un obstáculo considerable para el descubrimiento de biomarcadores (Clarke et al 2009b). Los datos preliminares generados aquí se utilizarán potencialmente como base para futuras solicitudes de subvenciones que propondrán un estudio longitudinal de estos supuestos biomarcadores candidatos.

ANTECEDENTES/IMPORTANCIA

El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional que representa hasta el 20% de los casos que se presentan en las clínicas de gastroenterólogos en el mundo occidental con un predominio femenino inexplicable (Ersryd et al 2007). Aunque los síntomas típicos se experimentan comúnmente en la población general, el dolor abdominal y las alteraciones en la función defecatoria que experimentan los pacientes con SII se encuentran en una escala que posiciona al trastorno como una de las principales causas de ausentismo laboral y presentismo en las sociedades occidentales. Claramente, la carga que impone sobre el paciente individual y la sociedad en su conjunto es sustancial y se ve agravada por el agotamiento de los recursos de atención médica (Clarke et al 2009b).

A pesar de la prevalencia generalizada del trastorno, todavía no se comprende bien y se caracteriza en gran medida por la falta de un marcador biológico validado confiable. Esto se refleja en la confianza en los criterios de diagnóstico basados ​​en los síntomas junto con la exclusión de otros trastornos gastrointestinales (Drossman 2006). Surgen complicaciones adicionales en forma de comorbilidad psiquiátrica observada con tanta frecuencia entre la población con SCI (Spiller 2004). Quizás no sea sorprendente entonces que las opciones de tratamiento sean inadecuadas y que se requieran con urgencia avances en nuestra comprensión del trastorno para abordar las necesidades médicas no satisfechas de quienes lo padecen.

El triptófano es un aminoácido esencial y su papel como precursor de muchos agentes biológicamente activos asegura su importancia en la consideración de una variedad de estados de enfermedad, incluida la esquizofrenia (Barry et al 2009; Schwarcz y Pellicciari 2002), la depresión (Myint et al 2007) y enfermedad inflamatoria intestinal (Forrest et al 2003). Aunque gran parte de la atención hasta la fecha se ha centrado en la producción de serotonina a partir del triptófano, la vía metabólica de la quinurenina, que a menudo se pasa por alto (figura 1 del Apéndice), consume más del 95 % del triptófano periférico disponible en los mamíferos (Clarke et al 2009a). El primer paso en esta cascada implica la conversión de triptófano en quinurenina con informes que sugieren que la mayoría de las concentraciones del metabolito en el SNC se extraen de la periferia (Myint et al 2007). Esta es una consideración importante y valida el uso de metabolitos de triptófano en plasma en estudios de biomarcadores. Este primer paso limitante de la velocidad en la cascada metabólica es catalizado por la omnipresente indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) o por la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) de base mayoritariamente hepática. Crucialmente en el contexto de los trastornos relacionados con el estrés como el SII y la depresión, la actividad de ambas enzimas puede ser inducida por agentes que responden al estrés: IDO por mediadores inflamatorios y TDO por corticosteroides (Ruddick et al 2006).

Una vez formada, la quinurenina participa esencialmente en dos escenarios metabólicos importantes pero alternativos: uno que conduce a la formación del ácido quinurénico neuroprotector y el otro que conduce a la producción del ácido quinolínico neurotóxico (Ruddick et al 2006). Los efectos neuroprotectores del ácido quinurénico se atribuyen a su bloqueo competitivo del receptor NMDA en el sitio del coagonista de glicina. Por el contrario, el ácido quinolínico tiene propiedades excititóxicas debido a su potente activación de las subunidades del receptor NMDA NR2A y NR2B (Schwarcz y Pellicciari 2002). Claramente, cualquier desequilibrio en la producción de estos ligandos bioactivos podría provocar alteraciones profundas en la señalización glutamatérgica del SNC y, por lo tanto, afectar los comportamientos impulsados ​​​​por el glutamato, como el aprendizaje y la memoria.

El progreso reciente en el estudio del SII se debe en gran parte a una visión teórica de la afección como un trastorno del eje cerebro-intestino (Ohman y Simren 2007). Dentro de esta construcción, ahora se cree que los insultos estresantes son parte integral de la desestabilización de la señalización normal del eje cerebro-intestino. Los centros cerebrales superiores están involucrados tanto en el procesamiento de señales GI aferentes como en la comunicación de cambios en el estado emocional de un individuo al tracto gastrointestinal (Mayer 2000a; Mayer 2000b). El sistema motor emocional, que consiste en el sistema límbico y estructuras paralímbicas como la corteza prefrontal medial, la amígdala y el hipotálamo, es uno de esos centros. La importancia de estas estructuras en el mantenimiento de la función cognitiva normal implica que las perturbaciones del eje cerebro-intestino podrían manifestarse como deterioro cognitivo en varios dominios.

Otras líneas de evidencia también apoyan un estado neuropsicológico alterado en el SII. Un cuerpo de investigación emergente apunta a la presencia de una inflamación de bajo grado en este trastorno (Barbara y Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Recientemente se informó que los niveles basales de interleucina-6, la citocina que se informa que está elevada de manera más consistente en el SII (Clarke et al 2009b), predice los síntomas cognitivos de la depresión durante el seguimiento en un estudio longitudinal (Gimeno et al 2009 ). También se ha demostrado que los pacientes con síndrome de fatiga crónica, un trastorno que también se ha relacionado con un aumento de los mediadores inflamatorios (Raison et al 2009b), tienen déficits cognitivos asociados (Thomas y Smith 2009). Estudios previos de nuestro laboratorio han destacado la relación entre el perfil inflamatorio en el SII y una mayor degradación del triptófano a lo largo de la vía de la quinurenina (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Además, los pacientes con cáncer tratados con inmunoterapia con citoquinas experimentan alteraciones cognitivas relacionadas y persistentes (Capuron et al 2001) y las alteraciones cognitivas que acompañan a la infección también están presentes en sujetos enfermos apiréticos (Capuron et al 1999). Se considera que el aumento de la degradación del triptófano observado después de esta inmunoterapia es un mediador clave de las alteraciones neuropsicológicas resultantes (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Acumulativamente, estos estudios sugieren que el SII es un trastorno que posee una firma molecular (aumento, inflamación y alteración del metabolismo del triptófano) indicativa de déficits cognitivos.

Sin embargo, a pesar del descubrimiento de esta firma molecular en el SII, la aceptación generalizada del modelo del eje cerebro-intestino y la alta comorbilidad psiquiátrica, no se ha realizado un perfil cognitivo integral de la población de pacientes con SII. Las evaluaciones cognitivas que se han informado respaldan un fenotipo cognitivo en el trastorno, pero hasta la fecha se han centrado en aspectos singulares del rendimiento de la memoria afectiva (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) o déficits de coeficiente intelectual verbal (Dancey et al 2009). Además, hasta donde sabemos, no ha habido ningún estudio que correlacione la función cognitiva con biomarcadores orientados mecánicamente.

Sin embargo, antes de que se puedan acumular los beneficios de dicha correlación, se requiere con urgencia una evaluación más completa de la disfunción cognitiva en el SII. La Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) es un programa computarizado de evaluación cognitiva que cubre dentro de su competencia una amplia sección de dominios cognitivos (Fray y Robbins 1996). La batería ha sido validada en la evaluación de la disfunción cognitiva en una amplia gama de estados patológicos, incluidos los trastornos psiquiátricos como la ansiedad (Kaplan et al 2006) y los trastornos del estado de ánimo tanto unipolares como bipolares (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Los conocimientos obtenidos de los estudios de neuroimagen en el SII que destacan los centros cerebrales superiores que funcionan de manera anormal en el síndrome (Mayer et al., 2008) se pueden utilizar para informar la elección inicial de las pruebas que se aplicarán a los sujetos con SII. Las investigaciones en otros trastornos que se informa que tienen un componente inflamatorio, como el trastorno de fatiga crónica, donde las evaluaciones del recuerdo libre, el tiempo de reacción y la vigilancia junto con la tarea de interferencia color-palabra de Stroop para medir la distracción de los estímulos irrelevantes han arrojado resultados interesantes (Thomas y Smith 2009). Las evaluaciones específicas de la función ejecutiva que se pueden aplicar incluyen la prueba Stocking of Cambridge (SOC), que evalúa la capacidad de un sujeto para reorganizar un conjunto de bolas en un número mínimo de movimientos y un tiempo mínimo especificado, y la evaluación atencional intradimensional/extradimensional (ID/ED). establecer una tarea de cambio (adaptada de la Prueba de clasificación de tarjetas de Wisconcin (WCST)) utilizada para evaluar la capacidad de los sujetos para mantener la atención. Las tareas de memoria visual CANTAB, como la tarea de memoria de reconocimiento espacial (SRM) y la tarea de aprendizaje de asociados emparejados (PAL), se pueden utilizar para evaluar los déficits en la memoria (Michopoulos et al 2008). En conjunto, estas pruebas son sensibles a la disfunción en varias regiones cerebrales diferentes (Sweeney et al 2000). Recientemente, las evaluaciones cognitivas disponibles en la batería CANTAB se han utilizado junto con medidas de percepción clínica para evaluar la asociación entre una percepción deficiente y el deterioro cognitivo en la esquizofrenia (Donohoe et al 2009). Esto también puede ser relevante para el SII donde está bien establecida una mayor conciencia y preocupación por las sensaciones corporales y el funcionamiento GI (Posserud et al 2009). También será importante descartar explicaciones alternativas para cualquier alteración que se observe, incluida la tarea de pensamientos irrelevantes relacionados con la enfermedad. Se han realizado pocos intentos para vincular tales hallazgos con síntomas gastrointestinales y posibles marcadores biológicos.