En vurdering av kognitiv funksjon ved irritabel tarmsyndrom

Denne studien er basert på hypotesen om at forstyrrelsen av denne hjerne-tarm-aksen ved irritabel tarmsyndrom (IBS) er en konsekvens av økt nedbrytning av tryptofan langs kynureninbanen. Etterforskerne tar sikte på å fullt ut karakterisere denne antatte metabolske abnormiteten og bestemme dens innvirkning på både gastrointestinal (GI) og sentralnervesystem (CNS) signalering ved å undersøke forholdet mellom individuelle metabolitter, GI-symptomer og kognitiv prosessering hos IBS-pasienter

En økt nedbrytning av tryptofan langs kynureninbanen er rapportert både ved depresjon og IBS (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Selv om slike studier har antydet en endring i produksjonen av kinolinsyre som en konsekvens av denne forstyrrelsen, gjenstår faktiske nivåer av denne NMDA-reseptoragonisten å måle og er avgjørende for den fulle karakteriseringen av baneforstyrrelser. Relevansen av denne strategien bekreftes av studier som har implisert perifere kinolinsyremål som surrogatmarkør for sykdomsaktivitet i juvenile idiopatiske inflammatoriske myopatier (Rider et al 2002). Dessuten er det vist at økende plasmanivåer av denne nevrotoksiske metabolitten kan påvirke CNS-prosesser (Yan et al 2005) og at en økt perifer produksjon av kynurenin kan øke sentrale kinolinsyrekonsentrasjoner (Raison et al 2009a). En korrelasjon mellom endringer i kynurenin-veien, GI-forstyrrelser og kognitive utfall gjenstår å være fullstendig definert. I denne studien foreslår etterforskerne å oppnå en fullstendig profil av plasma kynurenin-pathway-metabolitter hos IBS-pasienter med og uten komorbid depresjon. Tidsmessig ustabilitet i symptomprofil er et kjennetegn på IBS og representerer en betydelig hindring for oppdagelse av biomarkører (Clarke et al 2009b). De foreløpige dataene som genereres her vil potensielt bli brukt som grunnlag for fremtidige tilskuddssøknader som vil foreslå en longitudinell studie av disse antatte biomarkørkandidatene.

BAKGRUNN/BETYDNING

Irritabel tarmsyndrom (IBS) er en funksjonell gastrointestinal lidelse som utgjør opptil 20 % av tilfellene som oppstår ved gastroenterologklinikker i den vestlige verden med en uforklarlig kvinnelig overvekt (Ersryd et al 2007). Selv om de typiske symptomene ofte oppleves i den generelle befolkningen, er magesmerter og forstyrrelser i avføringsfunksjonen som IBS-lider opplever på en skala som posisjonerer lidelsen som en av de viktigste årsakene til arbeidsfravær og presenteeisme i vestlige samfunn. Det er tydelig at byrden den legger på den enkelte lidende og samfunnet som helhet er betydelig og forsterkes ytterligere av dens tømming av helseressurser (Clarke et al 2009b).

Til tross for den utbredte utbredelsen av lidelsen er den fortsatt dårlig forstått og er i stor grad preget av mangelen på en pålitelig validert biologisk markør. Dette gjenspeiles i avhengigheten av symptombaserte diagnostiske kriterier i forbindelse med utelukkelse av andre gastrointestinale lidelser (Drossman 2006). Ytterligere komplikasjoner oppstår i form av den psykiatriske komorbiditeten som er så hyppig observert blant IBS-populasjonen (Spiller 2004). Det er kanskje ikke overraskende at behandlingsalternativene er utilstrekkelige og fremskritt i vår forståelse av lidelsen er påtrengende for å møte de udekkede medisinske behovene til dens lidende.

Tryptofan er en essensiell aminosyre, og dens rolle som en forløper for mange biologisk aktive midler sikrer dens betydning i vurderingen av en rekke sykdomstilstander, inkludert schizofreni (Barry et al 2009; Schwarcz og Pellicciari 2002), depresjon (Myint et al 2007) og inflammatorisk tarmsykdom (Forrest et al 2003). Selv om mye av oppmerksomheten til dags dato har fokusert på produksjonen av serotonin fra tryptofan, bruker den ofte oversett kynurenin metabolske veien (vedlegg figur 1) over 95 % av tilgjengelig perifert tryptofan hos pattedyr (Clarke et al 2009a). Det første trinnet i denne kaskaden involverer konvertering av tryptofan til kynurenin med rapporter som tyder på at flertallet av CNS-konsentrasjonene av metabolitten er hentet fra periferien (Myint et al 2007). Dette er en viktig vurdering og validerer bruken av plasmatryptofanmetabolitter i biomarkørstudier. Dette første hastighetsbegrensende trinnet i den metabolske kaskaden katalyseres av enten den allestedsnærværende indolamin-2,3-dioksygenase (IDO) eller den stort sett leverbaserte tryptofan 2,3-dioksygenase (TDO). Avgjørende i sammenheng med stressrelaterte lidelser som IBS og depresjon, kan aktiviteten til begge enzymer induseres av midler som er stressresponsive-IDO av inflammatoriske mediatorer og TDO av kortikosteroider (Ruddick et al 2006).

Når kynurenin først er dannet, deltar det i hovedsak i to viktige, men alternative metabolske scenarier - det ene fører til dannelsen av den nevrobeskyttende kynureninsyren og den andre fører til produksjonen av den nevrotoksiske kinolinsyren (Ruddick et al 2006). De nevrobeskyttende effektene av kynureninsyre tilskrives dens konkurrerende blokade av NMDA-reseptoren på glycin-ko-agoniststedet. Omvendt har kinolinsyre eksititoksiske egenskaper på grunn av sin potente aktivering av NR2A- og NR2B NMDA-reseptorunderenhetene (Schwarcz og Pellicciari 2002). Helt klart kan enhver ubalanse i produksjonen av disse bioaktive liganden føre til dype forstyrrelser i CNS glutamatergisk signalering og dermed påvirke glutamatdrevet atferd som læring og hukommelse.

Nyere fremskritt i studiet av IBS har i stor grad blitt forårsaket av et teoretisk syn på tilstanden som en forstyrrelse i hjerne-tarm-aksen (Ohman og Simren 2007). Innenfor denne konstruksjonen antas stressende fornærmelser nå å være integrert i destabiliseringen av normal hjerne-tarmaksesignalering. Høyere hjernesentre er involvert både i behandlingen av afferente GI-signaler og kommunikasjonen av endringer i individets emosjonelle tilstand til mage-tarmkanalen (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Det emosjonelle motoriske systemet, bestående av det limbiske systemet og paralimbiske strukturer som den mediale prefrontale cortex, amygdala og hypothalamus, er et slikt senter. Betydningen av disse strukturene i opprettholdelsen av normal kognitiv funksjon innebærer at forstyrrelser i hjerne-tarmaksen kan manifestere seg som kognitiv svekkelse på tvers av en rekke domener.

Andre bevis støtter også en endret nevropsykologisk tilstand ved IBS. En voksende mengde forskning peker på tilstedeværelsen av en lavgradig betennelse i denne lidelsen (Barbara og Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Det har nylig blitt rapportert at baseline interleukin-6-nivåer, cytokinet som er mest konsekvent rapportert å være forhøyet ved IBS (Clarke et al 2009b), er prediktiv for kognitive symptomer på depresjon ved oppfølging i en longitudinell studie (Gimeno et al 2009). ). Det er også påvist at pasienter med kronisk utmattelsessyndrom, en lidelse som også har vært knyttet til økte inflammatoriske mediatorer (Raison et al 2009b), har assosierte kognitive mangler (Thomas og Smith 2009). Tidligere studier fra vårt laboratorium har fremhevet forholdet mellom den inflammatoriske profilen i IBS og en økt nedbrytning av tryptofan langs kynureninbanen (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Dessuten opplever kreftpasienter som behandles med cytokinimmunterapi relaterte og vedvarende kognitive endringer (Capuron et al 2001) og de kognitive endringene som følger med infeksjon er også tilstede hos apyretiske syke personer (Capuron et al 1999). Den økte tryptofannedbrytningen observert etter denne immunterapien anses å være en nøkkelformidler av de resulterende nevropsykologiske endringene (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Kumulativt antyder disse studiene at IBS er en lidelse som har en molekylær signatur (økt, betennelse og forstyrret tryptofanmetabolisme) som indikerer kognitive underskudd.

Til tross for avdekkingen av denne molekylære signaturen i IBS, den utbredte aksepten av hjerne-tarmaksemodellen og den høye psykiatriske komorbiditeten, er det imidlertid ikke utført en omfattende kognitiv profilering av IBS-pasientpopulasjonen. De kognitive vurderingene som er rapportert støtter en kognitiv fenotype i lidelsen, men har til dags dato fokusert på enkeltstående aspekter av affektiv hukommelse (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) eller verbale IQ-underskudd (Dancey et al 2009). Dessuten har det, så vidt vi vet, ikke vært noen studier som korrelerer kognitiv funksjon med mekanistisk orienterte biomarkører.

Før fordelene med en slik korrelasjon kan oppnås, er det imidlertid et presserende behov for en mer fullstendig vurdering av kognitiv dysfunksjon ved IBS. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) er et datastyrt kognitiv vurderingsprogram som dekker innenfor sitt ansvarsområde en bred del av kognitive domener (Fray og Robbins 1996). Batteriet har blitt validert i vurderingen av kognitiv dysfunksjon på tvers av et bredt spekter av sykdomstilstander, inkludert psykiatriske lidelser som angst (Kaplan et al 2006) og både unipolare og bipolare stemningslidelser (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Innsikt oppnådd fra neuroimaging-studier i IBS som fremhever de høyere hjernesentrene som fungerer unormalt i syndromet (Mayer et al., 2008) kan brukes til å informere om det første valget av tester som skal brukes på IBS-fag. Undersøkelser i andre lidelser som er rapportert å ha en inflammatorisk komponent som kronisk utmattelseslidelse der vurderinger av fri tilbakekalling, reaksjonstid og årvåkenhet i forbindelse med Stroop farge-ord interferensoppgave for å måle distraksjon fra irrelevante stimuli har gitt interessante resultater (Thomas og Smith 2009). De spesifikke vurderingene av utøvende funksjoner som kan brukes inkluderer Stocking of Cambridge Task (SOC) som vurderer et subjekts evne til å omorganisere et sett med baller i et spesifisert minimum antall trekk og minimum tid og den intradimensjonale/ekstradimensjonale (ID/ED) oppmerksomheten. sett skifteoppgave (tilpasset fra Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) som brukes til å vurdere en subjekts evne til å opprettholde oppmerksomheten. CANTAB visuelle minneoppgaver som spatial recognition memory task (SRM) og den parede assosierte læringsoppgaven (PAL) kan brukes til å vurdere mangler i minnet (Michopoulos et al 2008). Til sammen er disse testene følsomme for dysfunksjon på tvers av en rekke forskjellige hjerneregioner (Sweeney et al 2000). Nylig har de kognitive vurderingene som er tilgjengelige i CANTAB-batteriet blitt brukt i forbindelse med mål på klinisk innsikt for å vurdere sammenhengen mellom dårlig innsikt og kognitiv svikt ved schizofreni (Donohoe et al 2009). Dette kan også være relevant for IBS hvor en økt bevissthet om og bekymring for kroppslige sensasjoner og GI-funksjon er godt etablert (Posserud et al 2009). Det vil også være viktig å utelukke alternative forklaringer på eventuelle endringer som observeres inkludert oppgave irrelevante tanker knyttet til sykdommen. Det er gjort få forsøk på å knytte slike funn til GI-symptomer og antatte biologiske markørkandidater.