Ocena funkcji poznawczych w zespole jelita drażliwego

Niniejsze badanie opiera się na hipotezie, że zakłócenie tej osi mózgowo-jelitowej w zespole jelita drażliwego (IBS) jest konsekwencją zwiększonej degradacji tryptofanu wzdłuż szlaku kynureniny. Badacze dążą do pełnego scharakteryzowania tej domniemanej nieprawidłowości metabolicznej i określenia jej wpływu na sygnalizację zarówno w przewodzie pokarmowym (GI), jak i ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), badając związek między poszczególnymi metabolitami szlaku, objawami żołądkowo-jelitowymi i przetwarzaniem poznawczym u pacjentów z IBS

Zwiększoną degradację tryptofanu wzdłuż szlaku kynureniny odnotowano zarówno w depresji, jak i IBS (Clarke i wsp. 2009a; Fitzgerald i wsp. 2008; Myint i wsp. 2007). Chociaż takie badania sugerują zmianę w produkcji kwasu chinolinowego w wyniku tego zakłócenia, rzeczywiste poziomy tego agonisty receptora NMDA pozostają do zmierzenia i są niezbędne do pełnej charakterystyki zakłócenia szlaku. Znaczenie tej strategii potwierdzają badania, w których zaangażowano pomiary obwodowego kwasu chinolinowego jako zastępczego markera aktywności choroby w młodzieńczych idiopatycznych miopatiach zapalnych (Rider i wsp. 2002). Ponadto wykazano, że zwiększenie poziomu tego neurotoksycznego metabolitu w osoczu może wpływać na procesy ośrodkowego układu nerwowego (Yan i in. 2005) oraz że zwiększona obwodowa produkcja kinureniny może zwiększać centralne stężenia kwasu chinolinowego (Raison i in. 2009a). Korelacja między zmianami w szlaku kynureniny, zaburzeniami przewodu pokarmowego i wynikami poznawczymi pozostaje do pełnego określenia. W tym badaniu badacze proponują uzyskanie pełnego profilu metabolitów szlaku kynureniny w osoczu u pacjentów z IBS ze współistniejącą depresją i bez niej. Czasowa niestabilność profilu objawów jest cechą charakterystyczną IBS i stanowi znaczną przeszkodę w odkrywaniu biomarkerów (Clarke i wsp. 2009b). Wstępne dane wygenerowane tutaj zostaną potencjalnie wykorzystane jako podstawa dla przyszłych wniosków o dotacje, które zaproponują podłużne badanie tych domniemanych kandydatów na biomarkery.

TŁO/ZNACZENIE

Zespół jelita drażliwego (IBS) jest czynnościowym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, stanowiącym do 20% przypadków zgłaszanych w klinikach gastroenterologicznych w świecie zachodnim z niewyjaśnioną przewagą kobiet (Ersryd i wsp. 2007). Chociaż typowe objawy są powszechnie doświadczane w populacji ogólnej, ból brzucha i zaburzenia funkcji wypróżniania doświadczane przez osoby cierpiące na IBS są na taką skalę, która sytuuje to zaburzenie jako jedną z głównych przyczyn absencji w pracy i prezenteizmu w społeczeństwach zachodnich. Oczywiście obciążenie, jakie nakłada na pojedynczego chorego i całe społeczeństwo, jest znaczne i jest dodatkowo potęgowane przez drenaż zasobów opieki zdrowotnej (Clarke i in. 2009b).

Pomimo powszechnego rozpowszechnienia zaburzenie jest nadal słabo poznane i w dużej mierze charakteryzuje się brakiem wiarygodnego, potwierdzonego markera biologicznego. Znajduje to odzwierciedlenie w poleganiu na kryteriach diagnostycznych opartych na objawach w połączeniu z wykluczeniem innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (Drossman 2006). Dalsze powikłania pojawiają się w postaci współzachorowalności psychicznej, tak często obserwowanej w populacji IBS (Spiller 2004). Być może nie jest więc zaskakujące, że opcje leczenia są niewystarczające i pilnie potrzebne są postępy w zrozumieniu tego zaburzenia, aby odpowiedzieć na niezaspokojone potrzeby medyczne osób na nie cierpiących.

Tryptofan jest niezbędnym aminokwasem, a jego rola jako prekursora wielu substancji biologicznie czynnych zapewnia jego znaczenie w rozważaniu różnych stanów chorobowych, w tym schizofrenii (Barry i wsp. 2009; Schwarcz i Pellicciari 2002), depresji (Myint i wsp. 2007) i choroba zapalna jelit (Forrest i wsp. 2003). Chociaż do tej pory większość uwagi skupiała się na produkcji serotoniny z tryptofanu, często pomijany szlak metaboliczny kinureniny (dodatek, rysunek 1) pochłania ponad 95% dostępnego obwodowego tryptofanu u ssaków (Clarke i in. 2009a). Pierwszy krok w tej kaskadzie obejmuje konwersję tryptofanu do kinureniny z doniesieniami sugerującymi, że większość stężeń metabolitu w OUN pochodzi z obwodu (Myint i in. 2007). Jest to ważna kwestia i potwierdza zastosowanie metabolitów tryptofanu w osoczu w badaniach biomarkerów. Ten pierwszy etap ograniczający szybkość w kaskadzie metabolicznej jest katalizowany albo przez wszechobecną 2,3-dioksygenazę indoloaminy (IDO), albo przez 2,3-dioksygenazę tryptofanu (TDO) występującą głównie w wątrobie. Co najważniejsze, w kontekście zaburzeń związanych ze stresem, takich jak IBS i depresja, aktywność obu enzymów może być indukowana przez czynniki reagujące na stres - IDO przez mediatory stanu zapalnego i TDO przez kortykosteroidy (Ruddick i in. 2006).

Po utworzeniu kinurenina zasadniczo uczestniczy w dwóch ważnych, ale alternatywnych scenariuszach metabolicznych - jednym prowadzącym do powstania neuroprotekcyjnego kwasu kinureninowego, a drugim prowadzącym do produkcji neurotoksycznego kwasu chinolinowego (Ruddick i in. 2006). Neuroprotekcyjne działanie kwasu kinureninowego przypisuje się jego konkurencyjnej blokadzie receptora NMDA w miejscu koagonisty glicyny. Przeciwnie, kwas chinolinowy ma właściwości ekscytotoksyczne ze względu na silną aktywację podjednostek receptora NR2A i NR2B NMDA (Schwarcz i Pellicciari 2002). Najwyraźniej jakakolwiek nierównowaga w produkcji tych bioaktywnych ligandów może prowadzić do głębokich zaburzeń w sygnalizacji glutaminergicznej OUN, a tym samym wpływać na zachowania oparte na glutaminianie, takie jak uczenie się i pamięć.

Niedawny postęp w badaniach nad IBS został w dużej mierze spowodowany teoretycznym spojrzeniem na ten stan jako zaburzenie osi mózgowo-jelitowej (Ohman i Simren 2007). W ramach tego konstruktu uważa się obecnie, że stresujące zniewagi są integralną częścią destabilizacji normalnej sygnalizacji osi mózg-jelito. Wyższe ośrodki mózgowe biorą udział zarówno w przetwarzaniu dośrodkowych sygnałów żołądkowo-jelitowych, jak i przekazywaniu zmian w stanie emocjonalnym jednostki do przewodu pokarmowego (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Jednym z takich ośrodków jest emocjonalny układ motoryczny, składający się z układu limbicznego i struktur paralimbicznych, takich jak przyśrodkowa kora przedczołowa, ciało migdałowate i podwzgórze. Znaczenie tych struktur w utrzymaniu prawidłowych funkcji poznawczych sugeruje, że zaburzenia osi mózgowo-jelitowej mogą objawiać się jako upośledzenie funkcji poznawczych w wielu domenach.

Inne linie dowodów również potwierdzają zmieniony stan neuropsychologiczny w IBS. Pojawiająca się grupa badań wskazuje na obecność stanu zapalnego niskiego stopnia w tym zaburzeniu (Barbara i Stanghellini 2009; Clarke i in. 2009b). Niedawno doniesiono, że wyjściowe poziomy interleukiny-6, cytokiny, która jest najczęściej zgłaszana jako podwyższona w IBS (Clarke i wsp. 2009b), jest wskaźnikiem poznawczych objawów depresji podczas obserwacji w badaniu podłużnym (Gimeno i wsp. 2009 ). Wykazano również, że u pacjentów z zespołem chronicznego zmęczenia, zaburzeniem, które jest również powiązane ze zwiększonymi mediatorami stanu zapalnego (Raison i wsp. 2009b), mają związane deficyty poznawcze (Thomas i Smith 2009). Wcześniejsze badania z naszego laboratorium uwydatniły związek między profilem zapalnym w IBS a zwiększoną degradacją tryptofanu wzdłuż szlaku kynureniny (Clarke i wsp. 2009a; Fitzgerald i wsp. 2008). Co więcej, pacjenci z rakiem leczeni immunoterapią cytokinową doświadczają powiązanych i trwałych zmian poznawczych (Capuron i in. 2001), a zmiany poznawcze towarzyszące infekcji są również obecne u chorych z gorączką (Capuron i in. 1999). Zwiększona degradacja tryptofanu obserwowana po tej immunoterapii jest uważana za kluczowego mediatora powstałych zmian neuropsychologicznych (Capuron i in. 2002; Raison i in. 2009a). Podsumowując, badania te sugerują, że IBS jest zaburzeniem posiadającym sygnaturę molekularną (zwiększony stan zapalny i zaburzony metabolizm tryptofanu) wskazującą na deficyty poznawcze.

Jednak pomimo odkrycia tej sygnatury molekularnej w IBS, powszechnej akceptacji modelu osi mózg-jelito i dużej współzachorowalności psychiatrycznej, nie przeprowadzono kompleksowego profilowania poznawczego populacji pacjentów z IBS. Zgłoszone oceny poznawcze potwierdzają fenotyp poznawczy w zaburzeniu, ale do tej pory koncentrowały się na pojedynczych aspektach wydajności pamięci afektywnej (Kilkens i in. 2005; Kilkens i in. 2004) lub werbalnych deficytach IQ (Dancey i in. 2009). Co więcej, według naszej wiedzy nie przeprowadzono żadnych badań korelujących funkcje poznawcze z biomarkerami zorientowanymi mechanistycznie.

Zanim jednak można będzie wyciągnąć korzyści z takiej korelacji, pilnie potrzebna jest pełniejsza ocena dysfunkcji poznawczych w IBS. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) to skomputeryzowany program oceny funkcji poznawczych, który w swoim zakresie obejmuje szeroki zakres domen funkcji poznawczych (Fray i Robbins 1996). Bateria została sprawdzona w ocenie dysfunkcji poznawczych w szerokim zakresie stanów chorobowych, w tym zaburzeń psychicznych, takich jak lęk (Kaplan i wsp. 2006) oraz jednobiegunowych i dwubiegunowych zaburzeń nastroju (Elliott i wsp. 1996; Sweeney i wsp. 2000). Spostrzeżenia uzyskane z badań neuroobrazowania w IBS, które podkreślają nieprawidłowe funkcjonowanie wyższych ośrodków mózgu w zespole (Mayer i in., 2008), mogą być wykorzystane do wstępnego wyboru testów do zastosowania u osób z IBS. Badania nad innymi zaburzeniami, o których mówi się, że mają składnik zapalny, takimi jak zespół przewlekłego zmęczenia, gdzie oceny swobodnego przypominania sobie, czasu reakcji i czujności w połączeniu z zadaniem Stroopa dotyczącym interferencji słów i kolorów w celu zmierzenia rozproszenia uwagi od nieistotnych bodźców przyniosły interesujące wyniki (Thomas i Smitha 2009). Konkretne oceny funkcji wykonawczych, które można zastosować, obejmują Stocking of Cambridge Task (SOC), która ocenia zdolność podmiotu do przestawienia zestawu piłek w określonej minimalnej liczbie ruchów i minimalnym czasie oraz wewnątrzwymiarowe/pozawymiarowe (ID/ED) uwagi zadanie z przesunięciem zestawu (zaadaptowane z testu sortowania kart Wisconcin (WCST)) stosowane do oceny zdolności badanych do utrzymania uwagi. Zadania pamięci wzrokowej CANTAB, takie jak zadanie pamięci rozpoznawania przestrzennego (SRM) i zadanie uczenia się sparowanych współpracowników (PAL), mogą być wykorzystywane do oceny deficytów pamięci (Michopoulos i in. 2008). Podsumowując, testy te są wrażliwe na dysfunkcje w wielu różnych obszarach mózgu (Sweeney i in. 2000). Ostatnio oceny poznawcze dostępne w baterii CANTAB zostały wykorzystane w połączeniu z miarami wglądu klinicznego do oceny związku między słabym wglądem a upośledzeniem poznawczym w schizofrenii (Donohoe i in. 2009). Może to mieć również znaczenie dla IBS, gdzie zwiększona świadomość i troska o odczucia cielesne i funkcjonowanie przewodu pokarmowego jest dobrze ugruntowana (Posserud i in. 2009). Ważne będzie również wykluczenie alternatywnych wyjaśnień wszelkich obserwowanych zmian, w tym nieistotnych zadań myśli związanych z chorobą. Podjęto niewiele prób powiązania takich wyników z objawami żołądkowo-jelitowymi i potencjalnymi kandydatami na markery biologiczne.