Az irritábilis bél szindróma kognitív funkcióinak értékelése

Ez a tanulmány azon a hipotézisen alapul, hogy az irritábilis bél szindróma (IBS) agy-bél tengelyének megszakadása a triptofán fokozott lebomlásának következménye a kinurenin útvonalon. A kutatók arra törekednek, hogy teljes mértékben jellemezzék ezt a feltételezett anyagcsere-rendellenességet, és meghatározzák mind a gasztrointesztinális (GI), mind a központi idegrendszeri (CNS) jelátvitelre gyakorolt ​​​​hatását azáltal, hogy megvizsgálják az egyes metabolitok metabolitjai, a GI-tünetek és a kognitív folyamatok közötti kapcsolatot IBS-ben szenvedő betegekben.

Mind a depresszióban, mind az IBS-ben a triptofán fokozott lebomlásáról számoltak be a kinurenin út mentén (Clarke és mtsai 2009a; Fitzgerald és mtsai 2008; Myint et al 2007). Bár az ilyen vizsgálatok azt sugallják, hogy ennek a zavarnak a következményeként megváltozik a kinolinsav termelése, ennek az NMDA-receptor-agonistának a tényleges szintjeit még meg kell mérni, és ezek elengedhetetlenek az útvonal-zavar teljes jellemzéséhez. Ennek a stratégiának a relevanciáját megerősítik azok a vizsgálatok, amelyek a perifériás kinolinsav méréseket a betegség aktivitásának helyettesítő markereként implikálták a juvenilis idiopátiás gyulladásos myopathiákban (Rider et al 2002). Ezenkívül bebizonyosodott, hogy ennek a neurotoxikus metabolitnak a plazmaszintjének növekedése befolyásolhatja a központi idegrendszeri folyamatokat (Yan és mtsai, 2005), és hogy a kinurenin fokozott perifériás termelése növelheti a központi kinolinsav-koncentrációt (Raison et al 2009a). A kinurenin-útvonal változásai, a GI-zavarok és a kognitív eredmények közötti összefüggés még mindig teljesen meghatározásra vár. Ebben a tanulmányban a kutatók azt javasolják, hogy készítsék el a plazma kinurenin útvonal metabolitjainak teljes profilját a komorbid depresszióban szenvedő és nem szenvedő IBS-betegeknél. A tünetprofil időbeli instabilitása az IBS jellemzője, és jelentős akadályt jelent a biomarkerek felfedezésében (Clarke et al 2009b). Az itt előállított előzetes adatok potenciálisan felhasználhatók jövőbeli támogatási kérelmek alapjául, amelyek e feltételezett biomarker jelöltek longitudinális vizsgálatát javasolják.

HÁTTÉR/JELENTŐSÉG

Az irritábilis bél szindróma (IBS) egy funkcionális gasztrointesztinális rendellenesség, amely a nyugati világ gasztroenterológus klinikáin fellépő esetek 20%-át teszi ki, megmagyarázhatatlan női túlsúlyban (Ersryd et al 2007). Bár a tipikus tünetek általában az általános populációban tapasztalhatók, az IBS-ben szenvedőknél tapasztalt hasi fájdalom és székletürítési zavarok olyan mértékűek, hogy a rendellenességet a nyugati társadalmakban a munkahelyi hiányzások és prezentáció egyik vezető okának tekintik. Nyilvánvaló, hogy az egyénre és a társadalom egészére háruló teher jelentős, és tovább tetézi az egészségügyi források elszívása (Clarke et al 2009b).

A rendellenesség széles körben elterjedt előfordulása ellenére még mindig kevéssé ismert, és nagyrészt a megbízható validált biológiai marker hiánya jellemzi. Ez tükröződik abban, hogy a tünetalapú diagnosztikai kritériumokra támaszkodunk, és más gasztrointesztinális rendellenességek kizárásával együtt (Drossman 2006). További komplikációk lépnek fel az IBS populáció körében oly gyakran megfigyelt pszichiátriai komorbiditás formájában (Spiller 2004). Talán nem meglepő, hogy a kezelési lehetőségek nem megfelelőek, és sürgősen szükség van a betegség megértésének előrehaladására, hogy kezelni tudjuk a betegek kielégítetlen egészségügyi szükségleteit.

A triptofán esszenciális aminosav, és számos biológiailag aktív ágens prekurzoraként betöltött szerepe biztosítja fontosságát számos betegség, köztük a skizofrénia (Barry és mtsai 2009; Schwarcz és Pellicciari 2002), a depresszió (Myint et al 2007) figyelembevételében. és gyulladásos bélbetegség (Forrest et al 2003). Bár a mai napig a figyelem nagy része a szerotonin triptofánból történő előállítására irányult, a gyakran figyelmen kívül hagyott kinurenin metabolikus útvonal (1. ábra) az emlősökben elérhető perifériás triptofán több mint 95%-át fogyasztja el (Clarke et al 2009a). Ennek a kaszkádnak az első lépése a triptofán kinureninné történő átalakulása, és a jelentések szerint a metabolit központi idegrendszeri koncentrációinak többsége a perifériáról származik (Myint et al 2007). Ez fontos szempont, és hitelesíti a plazma triptofán metabolitok használatát a biomarker vizsgálatokban. A metabolikus kaszkád ezen első sebességkorlátozó lépését vagy a mindenütt jelen lévő indol-amin-2,3-dioxigenáz (IDO), vagy a nagyrészt májalapú triptofán-2,3-dioxigenáz (TDO) katalizálja. A stresszhez kapcsolódó rendellenességek, például az IBS és a depresszió összefüggésében döntő jelentőségű, hogy mindkét enzim aktivitását olyan szerek indukálhatják, amelyek stresszre reagáló-IDO gyulladásos mediátorok és TDO-k kortikoszteroidok által (Ruddick et al 2006).

Miután kialakult, a kinurenin lényegében két fontos, de alternatív metabolikus forgatókönyvben vesz részt – az egyik a neuroprotektív kinurénsav, a másik pedig a neurotoxikus kinolinsav képződéséhez vezet (Ruddick et al 2006). A kinurénsav neuroprotektív hatását az NMDA receptor kompetitív blokádjának tulajdonítják a glicin koagonista helyén. Ezzel szemben a kinolinsav excititoxikus tulajdonságokkal rendelkezik az NR2A és NR2B NMDA receptor alegységek erős aktiválásának köszönhetően (Schwarcz és Pellicciari 2002). Nyilvánvaló, hogy ezen bioaktív ligandumok termelésének bármilyen egyensúlyhiánya mélyreható zavarokhoz vezethet a központi idegrendszer glutamáterg jelátvitelében, és így befolyásolhatja a glutamát által vezérelt viselkedést, például a tanulást és a memóriát.

Az IBS tanulmányozásában a közelmúltban elért előrehaladást nagyrészt az állapot elméleti felfogása hozta meg, mint az agy-bél tengely rendellenessége (Ohman és Simren 2007). Ezen a konstrukción belül úgy gondolják, hogy a stresszes inzultusok szerves részét képezik a normál agy-bél tengely jelzéseinek destabilizációjának. A magasabb agyi központok részt vesznek mind az afferens GI-jelek feldolgozásában, mind az egyén érzelmi állapotában bekövetkezett változásoknak a gyomor-bél traktus felé történő kommunikálásában (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Az érzelmi motoros rendszer, amely a limbikus rendszerből és a paralimbikus struktúrákból áll, mint például a mediális prefrontális kéreg, az amygdala és a hipotalamusz, egy ilyen központ. E struktúrák fontossága a normál kognitív funkció fenntartásában azt jelenti, hogy az agy-bél tengely zavarai számos területen kognitív károsodásként nyilvánulhatnak meg.

Más bizonyítékok is alátámasztják az IBS megváltozott neuropszichológiai állapotát. Egy feltörekvő kutatási csoport rámutat az alacsony fokú gyulladás jelenlétére ebben a rendellenességben (Barbara és Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). A közelmúltban arról számoltak be, hogy az interleukin-6 kiindulási szintje, az a citokin, amelyről a legkövetkezetesebben megemelkedett IBS-ben (Clarke és mtsai, 2009b), egy longitudinális vizsgálatban előrejelzi a depresszió kognitív tüneteit a nyomon követés során (Gimeno et al 2009). ). Kimutatták azt is, hogy a krónikus fáradtság szindrómában szenvedő betegeknél, amely rendellenesség a gyulladásos mediátorok megnövekedésével is összefüggésbe hozható (Raison és mtsai, 2009b), kognitív hiányosságokkal jár (Thomas és Smith 2009). Laboratóriumunk korábbi tanulmányai rávilágítottak a kapcsolatra az IBS gyulladásos profilja és a triptofán fokozott lebomlása között a kinurenin útvonalon (Clarke és mtsai 2009a; Fitzgerald et al 2008). Ezenkívül a citokin immunterápiával kezelt rákos betegek kapcsolódó és tartós kognitív elváltozásokat tapasztalnak (Capuron és mtsai, 2001), és a fertőzéssel járó kognitív elváltozások is jelen vannak lázas betegekben (Capuron et al 1999). Az immunterápia nyomán megfigyelt fokozott triptofán-lebomlás az ebből eredő neuropszichológiai elváltozások kulcsfontosságú közvetítője (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Összességében ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy az IBS egy olyan rendellenesség, amely kognitív hiányosságokra utaló molekuláris aláírással (fokozott, gyulladás és zavart triptofán-anyagcsere) rendelkezik.

Ennek a molekuláris szignatúrának az IBS-ben való feltárása, az agy-bél tengely modell széles körű elfogadása és a magas pszichiátriai komorbiditás ellenére azonban az IBS-betegpopuláció átfogó kognitív profilalkotása nem történt meg. A közölt kognitív értékelések a rendellenesség kognitív fenotípusát támasztják alá, de eddig az affektív memóriateljesítmény (Kilkens és mtsai, 2005; Kilkens és mtsai, 2004) vagy a verbális IQ-deficitekre (Dancey et al 2009) összpontosítottak. Ezen túlmenően, tudomásunk szerint nem volt olyan tanulmány, amely a kognitív funkciót korrelálta volna a mechanikusan orientált biomarkerekkel.

Mielőtt azonban az ilyen összefüggés előnyeit fel lehetne halmozni, sürgősen szükség van az IBS kognitív diszfunkciójának teljesebb felmérésére. A Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) egy számítógépes kognitív értékelő program, amely a kognitív területek széles körét fedi le (Fray és Robbins 1996). Az akkumulátort a kognitív diszfunkció értékelésében validálták számos betegségállapotban, beleértve a pszichiátriai rendellenességeket, például a szorongást (Kaplan és mtsai, 2006), valamint az unipoláris és bipoláris hangulatzavarokat (Elliott és mtsai, 1996; Sweeney és mtsai, 2000). Az IBS-ben végzett neuroimaging vizsgálatokból nyert betekintések, amelyek rávilágítanak a szindrómában rendellenesen működő magasabb agyi központokra (Mayer et al., 2008), felhasználhatók az IBS- alanyokon alkalmazandó tesztek kezdeti megválasztására. Más olyan rendellenességekkel kapcsolatos vizsgálatok, amelyekről számoltak be, hogy gyulladásos komponenssel bírnak, mint például a krónikus fáradtságzavar, ahol a szabad felidézés, a reakcióidő és az éberség értékelése a Stroop szín-szó interferencia feladattal együtt érdekes eredményeket hozott (Thomas és Smith 2009). Az alkalmazható speciális végrehajtói funkciók értékelései közé tartozik a Stocking of Cambridge Task (SOC), amely felméri az alany azon képességét, hogy meghatározott minimális számú mozdulat és minimális idő alatt átrendezze a labdákat, valamint az intradimenziós/extradimenzionális (ID/ED) figyelemfelhívást. állítsa be a változó feladatot (a Wisconcin Card Sorting Testből (WCST) adaptálva), amelyet arra használnak, hogy felmérjék az alanyok figyelemmegtartó képességét. A CANTAB vizuális memória-feladatok, mint például a térbeli felismerési memóriafeladat (SRM) és a páros társított tanulási feladat (PAL), felhasználhatók a memória hiányának felmérésére (Michopoulos et al 2008). Összességében ezek a tesztek érzékenyek számos különböző agyi régió diszfunkciójára (Sweeney et al 2000). A közelmúltban a CANTAB akkumulátorban elérhető kognitív értékeléseket a klinikai belátás méréseivel együtt használták a rossz belátás és a skizofrénia kognitív károsodása közötti összefüggés felmérésére (Donohoe et al 2009). Ez vonatkozhat az IBS-re is, ahol a testi érzések és a GI-működés fokozott tudatossága és a velük kapcsolatos aggodalom megalapozott (Posserud et al 2009). Fontos lesz az alternatív magyarázatok kizárása a megfigyelt változásokra, beleértve a betegséggel kapcsolatos, feladattal kapcsolatos irreleváns gondolatokat is. Kevés kísérlet történt arra, hogy az ilyen eredményeket GI-tünetekkel és feltételezett biológiai markerjelöltekkel összekapcsolják.